umwelt-online-Demo: AGS: ERB-Leitfaden - Leitfaden zur Quantifizierung von stoffspezifischen Exposition-Risiko Beziehungen und Risikokonzentrationen bei Exposition gegenüber krebserzeugenden Gefahrstoffen am Arbeitsplatz

Abbildung 1: Schematische Darstellung des Aufbaus des Leitfadens und des Ablaufs der ERB-Ableitung.

1 Grundlagen der Ableitung der Exposition-Risiko-Beziehung

1.1 Einleitung
1.2 Anwendungsbereich

1.3 Definition der Exposition-Risiko-Beziehung

1.4 Prinzipien der ERB-Ableitung

1.5 Grenzen der ERB-Ableitung

1.6 Standardannahmen

2 Datenqualität

2.1 Datenerhebung
2.2 Auswahl von Studien, die für die Risikoquantifizierung geeignet sind (potenzielle Schlüsselstudien)

2.2.1 Datenqualität bei Humandaten
2.2.2 Für die Risikoquantifizierung geeignete Studien auf tierexperimenteller Basis

2.3 Möglichkeiten des readacross bei unzureichender Datenqualität

3 Risikoquantifizierung im Bereich beobachteter Krebsinzidenzen

3.1 Basis: Humandaten
3.1.1 Auswahl der Schlüsselstudie(n) und unterstützenden Studien
3.1.2 Zusätzliche Hinweise zur Auswahl des Startpunkts Risikoextrapolation (SRE)

3.1.3 Auswahl von Endpunkt (Tumortyp/-lokalisation, Inzidenz/Mortalität), Expositionsgruppe und Expositionsszenario

3.1.4 Auswahl des Risikomaßes und Einordnung der Hintergrundinzidenz

3.1.5 Anpassung des Expositionsszenarios an das Standardexpositionsszenario

3.1.6 Dosisquantifizierung bei lokal wirkenden Stäuben

3.2 Basis tierexperimentelle Studien

3.2.1 Auswahl von Tierspezies, Geschlecht und Tumorlokalisation(en) und der Schlüsselstudien
3.2.2 Berücksichtigung der Hintergrundinzidenz

3.2.3 Auswahl eines point of departure (POD) im Tierversuch und Ermittlung eines entsprechenden Startpunkts Risikoextrapolation (SRE)

3.2.4 Anwendung des Benchmark-Verfahrens

3.2.5 Anwendung eines T25

3.2.6 Interspeziesextrapolation und Anpassung an das Standardexpositionsszenario

3.2.6.1 Berücksichtigung von Speziesdifferenzen
3.2.6.2 Vorgehen bei Vorliegen einer tierexperimentellen Inhalationsstudie

3.2.6.3 Interspeziesextrapolation bei lokal im unteren Respirationstrakt wirkenden Stäuben

3.2.6.4 Vorgehen bei Vorliegen einer tierexperimentellen Studie mit oraler Applikation

Tabelle 1: Als Standardwerte anzunehmende Wasser- und Futterverbräuche pro kg Körpergewicht und Tag für die Ermittlung oraler Dosen bei Verabreichung über Trinkwasser oder Futter bei Mäusen und Ratten, wenn keine studienspezifischen Angaben vorliegen. Quelle: EFSa Scientific Committee (2012).

Tabelle 2: Allometrische Skalierungsfaktoren für verschiedene Spezies im Vergleich zum Menschen (70kg) (ECHA, European Chemicals Agency, 2012)

3.2.6.5 Vorgehen bei Studien mit verkürzter Expositions- und/oder Beobachtungsdauer

3.2.7 Zeitextrapolation auf Standardexpositionsszenario bei nichtkanzerogenen Effekten im Tierexperiment

3.3 Bestimmung eines Startpunkts für die Risikoextrapolation (SRE)

3.3.1 Kompatibilitätsprüfung
3.3.2 Bestimmung des für die Risikoextrapolation relevanten SRE

4 Ermittlung des Extrapolationsprinzips in den Niedrigrisikobereich

4.1 Auswahl des dominierenden Wirkprinzips
Tabelle 3: Gentoxizitätstests (Indikator-Tests) ohne Nachweis einer Mutagenität (Auswahl)

Tabelle 4: Prüfsysteme, die direkte oder indirekte Mutagenität nachweisen

4.2 Schlussfolgerungen zum Extrapolationsprinzip

5 Extrapolation der Exposition-Risiko-Beziehung in den Niedrigrisikobereich

5.1 Lineare Extrapolation
5.2 Sublineare Extrapolation

Abbildung 2: Sublineare ERB-Approximation mit bekannter Knickstelle
(Verstärkereffekt bei Konzentration TC*)

Abbildung 3: Beispiel Cadmium; ERB-Approximation mit bekannter Knickstelle (Verstärkereffekt bei Konzentration TC*) (AGS, Ausschuss für Gefahrstoffe, 2021)

Abbildung 4: Schematische Darstellung der sublinearen Extrapolation ohne bekannte Knickstelle (rote durchgezogene Doppellinie: oberer Teil der Knickfunktion; rote gestrichelte Doppellinie: ein möglicher (nicht definierter) Verlauf des unteren Teils der Knickfunktion)

Abbildung 5: Schematische Darstellung der sublinearen Extrapolation ohne bekannte Knickstelle.

5.3 Extrapolation bei Schwellenwertkanzerogenen

5.3.1 AGW*-Ableitung auf Basis von Vorläufereffekten
5.3.2 AGW*-Ableitung auf Basis kanzerogener Effekte (Tumoren)

5.3.3 Abwägung zwischen der Ableitung eines AGW* über Vorläufereffekte oder Tumordaten

Tabelle 5: Standardextrapolationsfaktoren zur Ableitung von AGW* bei

5.3.4 Schwellenwertableitung bei datenbasierter Extrapolation
5.3.5 AGW*-Ableitung auf Basis nichtkanzerogener Effekte, die kein Vorläufereffekt sind

5.4 Quantifizierung einer Knickstelle

5.5 Extrapolation bei endogenen Kanzerogenen

5.6 Weitere Regeln zur Extrapolation in den Niedrigrisikobereich

6 Weitere Leitlinien und Abgrenzungen

6.1 Ableitung von AGW-analog
6.2 Spezifische Regeln für krebserzeugende Nanomaterialien

6.3 Alveolengängiger Staub und einatembarer Staub bei krebserzeugenden Substanzen

6.4 Kurzzeitwerte

Abbildung 6: Schematischer Zusammenhang zur Berücksichtigung von Überschreitungsfaktoren (ÜF) am Beispiel

6.5 Rundungsregeln

6.6 Simultane Exposition gegenüber mehreren Kanzerogenen

6.7 Bedeutung anderer regulatorischer Werte für die nationale Bewertung

7 Anforderungen an Dokumentation

7.1 Begründungsdokumente
7.2 Eingrenzung der Dokumentationspflichten bei ERB-Begründungsdokumenten

7.3 Umgang mit Standardwerten und Standardvorgehen

7.4 Dokumentation der Recherche und der Auswahl der Daten

7.5 Dokumentation der Studienqualität

7.6 Unveröffentlichte Studien, Autorenschaft und Fördermittel

Literaturverzeichnis