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Zusammenfassung

Der vorliegende Leitfaden beschreibt Regeln, um Exposition-Risiko-Beziehungen (ERB) für krebserzeugende Stoffe am Arbeitsplatz in einheitlicher Methodik und Form zu erstellen. An der Höhe des so ermittelten Risikos orientieren sich Maßnahmen des Risikomanagements nach TRGS 910. Der Leitfaden befasst sich mit den wissenschaftlichmethodischen Konventionen, die zur Überbrückung der Kenntnislücken im Bereich niedriger Risiken, die in tierexperimentellen oder epidemiologischen Studien statistisch bedingt nicht mehr nachgewiesen werden können, verwendet werden sollen. Dabei geht es insbesondere um die Extrapolation in die Bereiche akzeptabler oder noch vorübergehend tolerierbarer Risiken bei Expositionen gegenüber krebserzeugenden Stoffen im Rahmen des Risikokonzepts des Ausschusses für Gefahrstoffe (Ampelmodell).

Der Leitfaden beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit gentoxischen krebserzeugenden Stoffen, betrachtet aber auch nichtgentoxische Schwellenwertkanzerogene, für die in der Regel Arbeitsplatzgrenzwerte (AGW*) aufgestellt werden können. Für alle Stoffe erfolgt eine vergleichende Betrachtung zwischen der Stärke der krebserzeugenden Wirkung und der Wirkungsschwelle für nicht krebserzeugende Wirkungen, die von diesen Kanzerogenen ausgehen, da die krebserzeugende Wirkung nicht immer die regulatorisch entscheidende Stoffeigenschaft sein muss.

Das unten dargestellte Schema skizziert den grundsätzlichen Aufbau des Leitfadens und den Ablauf der ERB-Ableitung. Der Leitfaden liefert zunächst Kriterien für eine qualifizierte Datenrecherche, die Humandaten, tierexperimentelle Daten, mechanistische Informationen und die sonstige Stoffcharakteristik betrifft. Es ist zu beurteilen, ob und unter welchen Bedingungen die Datenqualität für die Abschätzung einer ERB ausreicht ( Kapitel 2).

Auf dieser Basis sind zwei Schritte parallel anzugehen: die vorliegenden Daten werden einerseits dahingehend ausgewertet, welche Informationen sie über die Krebsrisiken "im beobachteten Bereich" liefern, d.h. für Expositionshöhen, für die epidemiologische und/oder tierexperimentelle Daten vorliegen (Kapitel 0), und andererseits, welche Informationen sie über das angemessene Extrapolationsprinzip zur Abschätzung des Krebsrisikos im Niedrigrisikobereich liefern ( Kapitel 4).

Im beobachteten Bereich - meist höhere Expositionen, bei denen mit ausreichender statistischer Sicherheit Zuordnungen von Krebshäufigkeit und Stoffbelastung möglich sind - wird angestrebt, den Verlauf der Exposition-Risiko-Beziehung zu modellieren. Im Tierexperiment erfolgt dies bevorzugt mit der Benchmarkmethode. Von zentraler Bedeutung ist es, sowohl auf Basis der Humandaten wie auf Basis der tierexperimentellen Daten im beobachteten Bereich einen Startpunkt für die Risikoextrapolation (SRE) zu identifizieren. Kapitel 3 liefert Leitlinien, wie ein solcher Startpunkt gefunden werden kann.

Ausgehend von dem entsprechenden SRE ist dann eine Extrapolation in den Niedrigrisikobereich vorzunehmen. Diese Extrapolation erfolgt nach den in Kapitel 4 beschriebenen Prinzipien und wird methodisch in Kapitel 5 erläutert. Da quantitative experimentelle Daten in der Regel mehr Gewicht haben als qualitative Erkenntnisse zum Wirkprinzip, wird diesen Erkenntnissen Vorrang eingeräumt. Allerdings reichen bisher die datenbasierten - experimentellen und epidemiologischen - Erkenntnisse nur selten aus, um den Niedrigrisikobereich abzudecken. Meist sind es Erkenntnisse zum Wirkprinzip der Kanzerogenese, insbesondere zur direkten oder indirekten Gentoxizität, die die Art der Extrapolation in den Bereich der mittleren und kleinen Risiken bestimmen.

Abbildung 1: Schematische Darstellung des Aufbaus des Leitfadens und des Ablaufs der ERB-Ableitung.

Das kann dann zu einer linearen Extrapolation führen, insbesondere, wenn das dominierende Wirkprinzip die direkte Gentoxizität darstellt. Bei dominierend indirekter Gentoxizität wird meist eine sublineare Extrapolation vorgesehen. Diese sublineare ERB wird mittels einer Hockeystickfunktion approximiert. Wenn entsprechend der in Kapitel 4 dargestellten Kriterien ein nichtgentoxisches Wirkprinzip im Vordergrund steht, kann eine Wirkschwelle identifiziert und ein Arbeitsplatzgrenzwert (AGW*) abgeleitet werden. Kapitel 5 liefert für diese Ableitung eines Schwellenwerts die Regeln.

Bei manchen Stoffen müssen vergleichende Berechnungen auf der Basis verschiedener Daten oder mit unterschiedlichen Annahmen durchgeführt werden, um die qualifizierteste und zugleich angemessen protektive ERB zu identifizieren. Diese Vergleichsrechnungen können z.B. erforderlich werden, wenn Diskrepanzen in den Ableitungen auf Basis des Tierexperiments zu den Ableitungen auf Basis von Humandaten auftreten, wenn verschiedene Tumorlokalisationen zu betrachten sind oder wenn sich das Wirkprinzip je nach Tumorlokalisation unterscheidet. Hierfür werden im Leitfaden Regeln zur Konsistenzprüfung und zur Entscheidungshilfe bei widersprüchlichen Datensätzen bereitgestellt.

Schließlich werden im Leitfaden verschiedene spezielle Hilfestellungen gegeben zu Themen wie "Umgang mit Nanomaterialien", "Kurzzeitexposition", "Mehrstoffexposition" und weiteren ( Kapitel 6).