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49. 1,2,4-Trichlorbenzol
(CAS-NR.: 120-82-1)

(BArbBl. 8/1999 S. 48)
Ausgabe: Juli 1999
Stand: Nov. 1998

Vorbemerkung:

Grundlage für diese Stellungnahme zu 1,2,4-Trichlorbenzol (TCB) sind die MAK-Begründungen von 1990 [1] und 1996 [2] sowie der Entwurf des EU-Risk-Assessment-Berichts von 1998 [3].

Genotoxizität:

In vitro:

TCB ist im Ames-Test mit und ohne Zusatz von S9-Mix inaktiv. In einem Rec-Assay an B. subtilis zeigt TCB in Gegenwart von S9-Mix eine deutliche DNA-schädigende Wirkung. Demgegenüber ist TCB im UMU-Test nur ohne Zusatz von S9-Mix genotoxisch, wahrscheinlich als Folge einer zytotoxischen Wirkung.

Negative Resultate erbrachten ein Chromosomenaberrationstest an CHO-Zellen sowie zwei UDS-Teste an isolierten Rattenhepatozyten.

Die Inkubation von¹⁴C-TCB mit mikrosomalen Proteinen in vitro führte zu einer meßbaren Bindung von TCB-Metaboliten an mikrosomale Proteine und nach Zusatz von Kalbsthymus-DNa auch zur Bindung an die DNa (0,131 nmol/mg DNA). Als reaktive Metaboliten werden Trichlorhydrochinone sowie intermediär gebildete Epoxide angenommen. Eine Verunreinigung der nach der Inkubation isolierten DNa mit¹⁴C-markierten Proteinen ist jedoch nicht auszuschließen, was die Aussagekraft der Studie beeinträchtigt.

In vivo:

Es liegen 2 Mikrokerntests mit i.p.-Applikation und 1 Mikrokerntest mit oraler Gabe vor. In den Studien mit i.p.-Gabe zeigt TCB zwar eine statistisch signifikant erhöhte Mikrokernrate, jedoch weisen beide Studien methodische Mängel auf (keine geeignete Simultankontrolle, keine Angaben zu Vergiftungssymptomen, zu geringe Tierzahl).

In der Studie mit oraler Gabe wirkt TCB lediglich allenfalls schwach clastogen (mit 0,07 bzw. 0,071 % statistisch signifikant ab mittlerer Dosis nur zum Zeitpunkt 72 Std.); die Autoren werten das Ergebnis jedoch als negativ, da die Mikrokernrate .in der Simultankontrolle mit 0,01 % außergewöhnlich niedrig liegt im Vergleich zu den historischen Kontrolldaten (Mittelwert 0,073 %).

Kanzerogenität:

Die i.p.-Gabe von TCB führt im Rattenleber-Foci-Test nach vorheriger Initiation mit Diethylnitrosamin zu keiner erhöhten Inzidenz an GGT-Foci bei weiblichen Sprague-Dawley-Ratten.

Die dermale Applikation von TCB in Aceton (2 x wöchentlich je 0,03 ml einer 30- bzw. 60 %igen Lösung über 2 Jahre) führt bei Slc:ddY-Mäusen zu keiner erhöhten Tumorinzidenz im Vergleich zur Kontrolle.

Es liegt eine 2-Jahres-Fütterungsstudie an F344-Ratten und B6C3F₁-Mäusen beiderlei Geschlechts vor.

In der Rattenstudie mit Dosierungen von 0; 5,6; 19,4 bzw. 66,5 mg/kg KGW/Tag (m = männlich) und mit 6,9; 23,5 bzw. 81,4 mg/kg KGW/ Tag (w = weiblich) wiesen lediglich die Tiere der höchsten Dosisgruppe toxische Effekte auf (Lebergewichtszunahme, Leberzellhypertrophie, diffuse fettige Leberveränderungen; nur bei Männchen deutlich verringerte Überlebensrate bei Versuchsende und Hyperplasie des Nierenbecken-Übergangsepithels). Das Tumorspektrum und die Tumorinzidenzen wiesen keine Unterschiede zu den Kontrolldaten auf.

In der Mäusestudie mit Dosierungen von 0; 21; 100 bzw. 520 mg/kg KGW/Tag (m)und mit 0; 26; 127 bzw. 573 mg/kg KGW/Tag (w) kam es bei den Tieren der höchsten Dosis zu einer stark erhöhten Mortalität: 90 % der Männchen und alle Weibchen starben im 2. Versuchsjahr. Bei allen TCB-behandelten Tieren war das Lebergewicht erhöht und histologisch konnten zentrilobuläre Hepatozytomegalien sowie vermehrt Leberadenome und Leberkarzinome festgestellt werden. Alle anderen untersuchten Organe waren ohne auffälligen Befund. Die Tumorinzidenzen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle: Lebertumor-Inzidenzen bei der Maus nach chronischer oraler Gabe von TCB

Reproduktionstoxizität:

Es liegt das Ergebnis einer 2-Generationen-Studie mit TCB an Charles-River-Ratten vor. Dabei erhielten je 20 trächtige Tiere/Dosisgruppe bis zum Werfen der F₀-Generation Normaldiät und anschließend je 17-23 Jungtiere/Dosisgruppe Trinkwasser mit einem TCB-Gehalt von 0; 25; 100 bzw. 400 ppm; eine zusätzliche Vehikel-Kontrollgruppe erhielt 0,125 % Tween 20 im Trinkwasser. Die Tiere wurden fortlaufend bis zum Ende der Säugezeit der F₂-Generation behandelt; die geschätzte TCB-Dosis lag durchschnittlich bei 2,5; 8,9 und 33 (0 bzw. 3,7; 14,8 und 53,6 (w) mg/kg KGW/Tag für die erwachsenen Tiere. Die Behandlung blieb ohne Effekt hinsichtlich der Fertilität der Tiere der F₀- und der F₁-Generation; die Entwicklung der Nachkommen verlief normal abgesehen von Nebennieren-Vergrößerungen bei den F₀- und F₁-Tieren der 400 ppm-Gruppe im Alter von 95 Tagen. Damit ergibt sich in dieser Studie ein NOEL von 100 ppm im Trinkwasser entsprechend ca. 8,9 (m)bzw. 14,8 (w) mg/kg KGW/Tag.