zurück

1,3,5-Trioxan
(CAS-NR.: 110-88-3)

Ausgabe: Mai 2002
Stand: November 2001

Carcinogenicity:

There have no longterm bioassays been performed with trioxane. a cell transformation test with C3H10T-1/2-cell cultures was negative [1].

Mutagenicity: in vitro:

An in vitro mouse lymphoma test was negative without metabolic activation. With activation in cytotoxic concentrations positive effects were observed; yet the doses with positive effects were far beyond the limit concentration (10 mMol) as recommended by the test guidelines. There was no specification of the purity of the test substance nor was the assay repeared; furthermore a differentiation between small and large colonies had not been performed, thus a differentiation between point mutations and chromosomal effects is not possible. In conclusion this study is not suitable for an assessment [1, 2].

Trioxane has been investigated in several S. typhimurium (Ames) tests and E. coli assays, in all of which it did not show any mutagenic activity [1, 2].

In two independent HGPRT-tests with a 99.9 % test substance according to OECD guidelines with mammalian cells (V79) with and without metabolic activation gene mutations were not detected [3].

In a cytogenetic study with mammalian cells (V79) with and without metabolic activation 1,3,5-trioxane (99.9%) did not induce chromosomal aberrations; the test was performed in two parallel cultures [4].

in vivo:

In a Drosophila melanogaster assay a slight increase of recessive lethal mutations without dose dependency was observed after inhalation, whereas a similar study with oral administration (feeding) was negative. No information concerning the test substance specification nor on the actual controls of the respective experiments were given. These conflicting data without sufficient documentation with respect to methods and test material do not allow a conclusion [1, 2].

In an alkaline elution test [5] 5 to 8 rats per dose group were once treated by i.p.- administration of 850 mg/kg bw (LD₅₀) and 425 mg/kg bw (50 % of LD₅₀) and sacrificed after 4 h. In the isolated rat hepatocytes there was a statistically significant increase in elution constant rate by 86 and 82 %, respectively in comparison to the untreated controls indicating an induction of DNa single strand breaks by trioxane:

*) P < 0,01 °) Elution Constant Rate/Test - Elution Constant Rate/Control dosage in mmoles/kg bw

The DNa fragmentation indices are rather low due to the obviously weak genotoxic potency of trioxane in comparison to the positive controls mitomycin C and MMS. This positive test result is difficult to interpret due to the following critique points:

1. Purity of substance not mentioned
2. only toxic doses tested (50 % and 100 % of LD₅₀)
3. individual values not given (only mean values)
4. missing clear dose dependency
5. test not performed under exclusion of light.

Trioxane was clearly negative in a mouse micronucleus test after intraperitoneal administration up to 4250 mg/kg [1, 2].

Two dominant lethal tests in rats (oral - 8 w; 1/20 - 1/10 of the LD₅₀; inhalative 2500 mg/m³ - 5 h/w; 5 d/w over 12 m) were negative (cf. chapter "Reproductive Toxicity" of this document and [1, 2].

In a recent UDS test according to OECD / EC guidelines and GLP [6] in rats treated orally up to 2000 mg/kg, Trioxane did not induce DNa damage, i.e. no increased repair synthesis in the hepatocytes.

Reproduktionstoxizität/Entwicklungsschädigung:

a) Pränatale Toxizität:

In einer Studie nach OECD 414 [7] erhielten 23 verpaarte weibliche Wistar-Ratten 100, 315 bzw. 1000 mg/kg Kgw. Trioxan (Reinheit 99,8%) als 20%ige wässrige Lösung mittels Schlundsonde vom 7.-20. Trächtigkeitstag. Am 21. Trächtigkeitstag wurden die Weibchen getötet und auf makroskopisch sichtbare Befunde untersucht.

In der höchsten Dosierung (1000 mg/kg/d) war Trioxan eindeutig maternal toxisch.

Die Körpergewichtszunahme sowie die Futteraufnahme der trächtigen Tiere war reduziert. Die Zunahme der korrigierten Körpergewichte (Körpergewicht an Tag 21 - Körpergewicht an Tag 7 - gravides Uterusgewicht) war stark vermindert (18,88 g gegenüber 33,6 g in der Kontrolle). Die Plazentagewichte waren erhöht. Es traten 5 tote Feten auf (in fünf verschiedenen Würfen), Körpergewicht und Schädel-Steiss-Länge der Feten waren reduziert. Die Anzahl retardierter Feten war erhöht (29/131 gegenüber 6/123 in Kontrolle). 2 Feten hatten eine Schwanzaplasie und eine Aplasie der sakralen Wirbelbögen und -zentren. Es traten vermehrt geringfügige skeletale Defekte (Tab. 1) und Retardierungen (Beeinträchtigung der Ossifikation )auf.

In der mittleren Dosierung (315 mg/kg/d) weist die verminderte Zunahme der korrigierten Körpergewichte auf eine maternale Toxizität hin (28,96 g gegenüber 33,6 g in der Kontrolle). Die Befunde bei den Feten waren gering. Eine erhöhte Missbildungsrate oder Lethalität der Feten wurden nicht beobachtet. Es traten vermehrt retardierte Ossifikation und gekrümmte oder verdickte Rippen (Tab. 1) auf.

In der 100 mg/kg/d Dosisgruppe war die korrigierte Körpergewichtszunahme ebenfalls geringer als in der Kontrollgruppe (27,13 g bzw. 33,6 g). Es traten keine Missbildungen oder embryotoxischen Befunde von Relevanz auf. Die beobachteten Retardierungen lagen nur im Falle der caudalen Wirbelzentren (50/117, Kontrolle: 26/123) ausserhalb des Bereichs der historischen Kontrolldaten. Ein substanzbedingter Effekt ist unwahrscheinlich, da keine sonstigen Veränderungen auftraten.