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36. 3,5,5-Trimethylcyclohexen-2-en-on (Isophoron)
(CAS-NR.: 78-59-1)

(BArbBl. 5/98 S. 79)
(Stand: November 1997)

Sofern nicht speziell vermerkt, beziehen sich die nachfolgenden Angaben auf die MAK-Dokumentation [1].

Kanzerogenität:

Zur Frage der Kanzerogenität von Isophoron liegt eine ältere Studie vor, die jedoch aufgrund der geringen Tierzahl und der limitierten Expositionsdauer nur beschränkt verwertbar ist: Jeweils 10 Wistar-Ratten und 2 Neuseeland-Kaninchen pro Geschlecht wurden gegenüber Isophoron-Konzentrationen von 250 ml/m³über 18 Monate (6 Stunden/ Tag, 5 Tage/Woche) exponiert. Bei leichten Schleimhautreizeffekten und Zeichen einer beginnenden Lebertoxizität wurden keine Tumoren festgestellt.

In einer NTP-Studie erhielten F 344-Ratten und B6C3F₁ -Mäuse (jeweils 50 Tiere pro Geschlecht und Dosis) 250 bzw. 500 mg Isophoron/ kg KGW und Tag, an 5 Tagen/Woche über einen Zeitraum von 2 Jahren, per Schlundsonde gelöst in Maisöl. Das Körpergewicht war in der höchsten Dosisgruppe für männliche Ratten 5 %, für weibliche Ratten 8 % und für weibliche Mäuse 5 % niedriger als in der jeweiligen Kontrollgruppe [2], so daß in diesen Fällen die MTD erreicht war. Bei den männlichen Ratten war ferner die Überlebensrate in der höchsten Dosisgruppe niedriger als in der Kontroll- und der niedrigen Dosisgruppe [2], was auf eine Überschreitung der MTD hinweist. Für männliche Mäuse dürfte die MTD nahe an der oberen Dosis gelegen haben, da eine 4fach höhere Dosis schon zu Todesfällen in einer 16-Tage-Studie führte [2]. Die Tumordaten sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Durch Fehlsondierungen kam ein Teil der Tiere vorzeitig zu Tode. Daher sind nicht nur die Tumorinzidenzen bezogen auf das Gesamtkollektiv, sondern auch die terminalen Tumorraten aufgeführt, die sich auf die nach 2 Jahren getöteten Tiere beziehen. Ferner sind historische Kontrolldaten als Mittelwerte und als Gesamtspanne angegeben.

Tabelle 1: Tumor-Inzidenzen bei F 344-Ratten und B6C3F₁-Mäusen nach chronischer oraler Gabe von Isophoron [2]

Da die Fehlsondierung bei der männlichen Ratte über alle Versuchsgruppen gleichartig verteilt war und bei der männlichen Maus vernachlässigbar war, sollten hier die historischen Kontrolldaten mit den Gesamttumorinzidenzen verglichen werden. Im folgenden wird die Frage der Substanzbezogenheit der verschiedenen Tumortypen im einzelnen besprochen:

• Die Nierentumoren, die ausschließlich bei der männlichen Ratte auftraten, werden auf einen nichtgenotoxischen Mechanismus über die Bindung an das α-2µ-Globulin zurückgeführt [1] und lassen sich somit auf den Menschen nicht übertragen.
• Die Präputialdrüsenkarzinome der männlichen Ratte waren in der höchsten Dosisgruppe signifikant erhöht. In dieser Dosisgruppe dürfte die MTD wegen der erhöhten Mortalität wohl schon überschritten sein. Im übrigen liegt die Inzidenz, auch unter Berücksichtigung der Fehlsondierungen, im Bereich der Spanne der historischen Kontrolldaten bei Ölsondierung. Ferner wird im NTP-Bericht auf ein besonderes Problem der numerischen Bewertung dieses Tumortyps hingewiesen: Die Untersuchung dieser Tumoren erfolgte nur bei makroskopischen Befunden, so daß die wahre Inzidenz, auch unter Einschluß kleiner Tumoren, unbekannt ist. Dies erklärt sicherlich zu einem großen Teil die breite Spanne der historischen Kontrolldaten.