zurück

97. Erläuterung zu Acetamid (CAS-NR.: 60-35-5)

Ausgabe: Mai 2002
BArbBl. 5/2002 S. 110

Ein Luftgrenzwert für Acetamid wird nicht festgelegt, da der Stoff nach den vorliegenden Informationen zurzeit nur in einem Betrieb in einer geschlossenen Anlage eingesetzt wird und eine Exposition bei bestimmungsgemäßem Betrieb aufgrund der persönlichen Schutzmaßnahmen nicht zu erwarten ist.

Acetamid ist im Anhang I der Richtlinie 67/548/EWG als krebserzeugend in die Kategorie 3 (Stoffe mit begründetem Verdacht auf eine krebserzeugende Wirkung) eingeordnet.

Arbeitsmedizinische Erfahrungen

Es liegen keine Berichte über akute oder chronische Expositionen und deren Auswirkungen auf den Menschen vor. Insbesondere sind epidemiologische Untersuchungen zur krebserzeugenden Wirkung der Substanz am Menschen bislang nicht publiziert worden (Henschler, 1977). Neuere Daten wurden nicht publiziert (Medline, 2000).

Toxikologische Erfahrungen

Allgemeines

Acetamid zeigte in Tierexperimenten eine geringe akute Toxizität. Es wird von einer schwachen haut- und schleimhautreizenden Wirkung berichtet (Übersichten: BIBRa 1989; Lundberg 1992).

Ein- oder mehrmalige orale, intraperitoneale oder intravenöse Verabreichung hoher Dosen führte bei Ratten, Mäusen und Kaninchen zu Effekten an Leber, Nieren, Milz, Thymus, Lymphknoten, Lunge, zentralem Nervensystem und Herzkreislaufsystem.

Die orale Gabe verursachte bei trächtigen Kaninchen nur bei maternaltoxischen Dosen eine erhöhte Resorptionsrate und Missbildungen der Nachkommenschaft (BIBRa 1989; Lundberg 1992). Die International Agency for Research on Cancer (IARC 1987) der Weltgesundheitsorganisation hat Acetamid (wegen "sufficient evidence for carcinogenicity to animals") in die Kategorie 2B krebserzeugender Stoffe eingestuft ("probably carcinogenic to humans").

Gentoxizität

Die Substanz wurde in einer Anzahl von Testsystemen mit Bakterien, Pilzen und Säugerzellen eingesetzt. Die meisten dieser Experimente erbrachten keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung, auch nicht nach metabolischer Aktivierung (s. BIBRa 1989; Lundberg 1992).

Im Hefe-Kurzzeittest induzierte Acetamid intrachromosomale Rekombination (DEL-Assay; Schiestl et al. 1989). Bei chronischer Behandlung im Langzeitversuch bewirkte Acetamid nach ca. 3 Monaten bei Saccharomyces cerevisiae MP 1 eine Steigerung der nichtreziproken Rekombinationen, die später wieder zurückging (Shen 1993; Fahrig 1995). Ferner wurde die Auslösung von DNA-Amplifikationen in SV40-transformierten Zellen des Chinesischen Hamsters beschrieben (Fahrig 1995). Dieser Befund steht nicht zwangsläufig im Widerspruch mit den negativen Ergebnissen einer anderen Studie (Pool et al. 1989), bei der eine niedrigere Konzentration getestet wurde.

In Embryozellkulturen des Syrischen Hamsters verursachte die Substanz ein vermehrtes Auftreten von Mikrokernen (Fritzenschlaf et al. 1993).

In Gegenwart subzellulärer Rattenleberfraktionen führte Acetamid nicht zur Bildung kovalenter Proteinaddukte.

Mit Acetamid behandelte Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster) zeigten keine erhöhte Rate geschlechtsgebundener rezessiver Letalmutationen (Valencia et al. 1985), und somatische Augenmutationen wurden nicht (Rasmuson et al. 1984; Vogel u. Nivard 1993; Batiste-Alentorn et al. 1994) oder nur in geringem Umfang induziert (Würgler u. Vogel 1986); teilweise waren die Effekte nur in der niedrigsten Dosisgruppe signifikant (Mitchell et al. 1981; Batiste-Alentom et al. 1991). Eine schwache mutagene Wirkung wurde im Fruchtfliegen-Flügelfleckentest beobachtet (Batiste-Alentorn et al. 1995).

Die orale Gabe einer einmaligen Dosis von 200 mg Acetamid pro Kilogramm Körpergewicht erzeugte vermehrt Mikrokerne im Knochenmark weiblicher C57B1/6-Mäuse (Chieli et al. 1987).

Kanzerogenität

In Rattenembryo- und Hamsterlungenzellen entfaltete Acetamid transformierende Eigenschaften (Freeman et al. 1973; Sanders 1972). Von zwei positiven Transformationstests mit Hamsterembryozellen wurde berichtet (Pienta 1980; Amacher u. Zelljadt 1983); eine dritte Arbeitsgruppe konnte dieses Ergebnis jedoch nicht reproduzieren (Dybing et al. 1987). In keiner dieser Studien wird die Verwendung eines externen Metabolisierungssystems erwähnt.

Eine von fünf männlichen Rockland-Albinoratten, die 205 Tage lang an 5 Tagen pro Woche je 4 g Acetamid pro Kilogramm Körpergewicht in Wasser oral verabreicht bekommen hatten, entwickelte ein hepatozelluläres Adenom (Dessau u. Jackson 1955).

In einer Serie von Einjahresstudien wurde männlichen Wistar-Ratten Acetamid unter das Futter gemischt. Gruppen von jeweils 25 Tieren erhielten eine Diät mit 1,25, 2,5 und 5 Gewichtsprozent Acetamid. Von jedem Kollektiv wurde in monatlichen Abständen ein Tier getötet und untersucht, die überlebenden Ratten wurden nach einem Jahr einer Autopsie unterzogen. In den drei Dosisgruppen bekamen - beginnend mit der niedrigsten Dosis - 4/24, 6/22 und 1/18 Ratten Lebertumoren, (überwiegend charakterisiert als trabekuläre Karzinome), teilweise traten auch Metastasen in der Lunge auf. Der erste Tumor wurde nach 16 Wochen beobachtet; in der 25 Tiere umfassenden Kontrollgruppe konnten keine Lebertumoren festgestellt werden. Ein weiteres Kollektiv von 50 männlichen Ratten desselben Stammes wurde mit einer Diät gefüttert, die 5 % Acetamid enthielt. Im ersten halben Jahr wurde wöchentlich ein Tier getötet, anschließend alle zwei Wochen. Trabekuläre Karzinome und Adenokarzinome der Leber (mit Lungenmetastasen) wurden in 4/48 Tieren diagnostiziert, die 38 - 52 Wochen exponiert worden waren (Kontrolle: 0/43). Nachdem 99 Ratten eine 5 %ige Acetamid-Diät angeboten worden war und jede Woche zwei Tiere wieder auf Kontrollfutter umgestellt wurden, registrierte man Lebertumoren in 19/81 Ratten bei einer Expositionsdauer von 14 bis 40 Wochen. Die spontane Sterberate lag in den Tiergruppen, die 2,5 und 5 % Acetamid erhielten, bei über einem Viertel der Ratten, was nicht nur auf die Tumorbildung zurückzuführen ist; in einer der beiden Kontrollgruppen starben auch 9/50 Ratten vorzeitig (Jackson u. Dessau 1961).

Während einer anderen Fütterungsstudie mit Wistar-Rattenmännchen wurde über einen Zeitraum von einem Jahr eine Kost gegeben, die 2,5 % Acetamid enthielt. 2/8 Versuchstieren, die unmittelbar nach Beendigung der Exposition getötet wurden, hatten Hepatome; 7/16 Ratten, die nach einjähriger Acetamid-Fütterung noch weitere drei Monate beobachtet wurden, entwickelten ebenfalls Lebertumoren. Das Experiment war mit 40 Tieren begonnen worden, die wichtigste Todesursache waren Lungenerkrankungen. In der Kontrollgruppe (15 Ratten) wurden keine Neubildungen der Leber nachgewiesen (Weisburger et al. 1969).

Im Rahmen einer zytopathologischen Studie wurden 60 männliche Leeds-Ratten gegen 5 Gewichtsprozent Acetamid im Futter exponiert. Jeweils 4 Tiere wurden 9 Tage sowie 4, 10, 26 und 35 Wochen nach Beginn der Behandlung bzw. 1, 4 und 6 Monate nach Beendigung der Exposition getötet. Nach 26 Behandlungswochen wiesen die Lebern aller untersuchten Tiere neoplastische Knötchen auf. Das erste Acetamid-induzierte hepatozelluläre Karzinom wurde einen Monat nach Expositionsende in einer von 4 untersuchten Ratten registriert, nach vier Monaten in 5/10, nach 6 Monaten 7/8 und nach 9 Monaten in allen 4 überlebenden Tieren, wovon 3 Metastasen im Mesenterium und in der Lunge hatten (Flaks et al. 1983).

Je 100 Fischer-344-Ratten und CS7BI/6-Mäuse beiderlei Geschlechts erhielten ein Jahr lang Acetamid mit dem Futter. Direkt anschließend wurden 5 Tiere aus jeder Spezies- und Geschlechtergruppe getötet und untersucht. Für die überlebenden Tiere folgte eine Beobachtungszeit von vier Monaten. Bei den behandelten Ratten traten vermehrt hepatozelluläre Karzinome, bei männlichen Mäusen bösartige Lymphome auf (s. Tab. 1 und 2). Im Rattenkollektiv kam es auch zu Metastasenbildung, insbesondere in der Lunge. Im Zusammenhang mit dem Mäuseversuch muss kritisch angemerkt werden, dass die Tiere der Niedrigdosisgruppe von einem anderen Züchter bezogen worden waren als diejenigen der Hochdosisgruppe und der Negativkontrolle. Die Hälfte der männlichen Kontrollgruppe stammte von einer dritten Lieferfirma (Fleischman et al. 1980).

Überlegungen zum Wirkmechanismus

Acetamid wurde als nicht mutagenes, schwaches Kanzerogen bewertet (vgl. Williams u. Weisburger 1992). Der Mechanismus der krebserzeugenden Wirkung des Acetamids ist bislang jedoch nicht klar. Es wurde vermutet, dass Acetamid durch die Freisetzung von Ammonium-Ionen Tumoren in der Rattenleber hervorruft. Diese Hypothese wird gestutzt durch die Tatsache, dass im chronischen Tierexperiment mit Acetamid Argininglutamat einen protektiven Effekt besitzt. Die Fütterung von 4,8 % Ammoniumcitrat (äquimolar mit 2,5 % Acetamid) führte jedoch nicht zu Lebertumoren bei Wistar-Ratten (Weisburger et al. 1969). Ein positiver Mikronucleus-Test in vitro und vivo zeigen clastogene Eigenschaften der Substanz. Einige positive Ergebnisse zur Induktion von Genamplifikation und Rekombination wurden als Hinweise auf promovierende Eigenschaften gedeutet. Andererseits erwies sich Acetamid in männlichen Fischer-344-Ratten nach einmaliger intraperitonealer Gabe von 100 bzw. 400 mg/kg Körpergewicht auch als Tumorinitiator im Solt-Farber-Modell (Dybing et al. 1987).

Tabelle 1: Ergebnisse von Arbeitsbereichsmessungen

Neubildungen der Leber bei Fischer-344-Ratten nach chronischer Acetamid-Gabe mit dem Futter (Tiere mit Läsionen)

Tabelle 2:

Neubildungen des hämatopoetischen Systems bei C57B1/6-Mäusen nach chronischer Acetamid-Gabe mit dem Futter (Tiere mit Tumoren)

Messverfahren

Für die Bestimmung von Acetamid in der Luft in Arbeitsbereichen steht seit 1998 ein anerkanntes Messverfahren zur Verfügung (Angerer et al. 1998). Dieses Messverfahren berücksichtigt den Dampfdruck (Ps 20 °C 0,013 hPa) von Acetamid und ermöglicht die Erfassung der Partikel- und der Dampfphase.

Herstellung und Verwendung

Chemische Industrie/Organisches Zwischenprodukt

In Deutschland ist kein Hersteller, jedoch ein Verwender von Acetamid bekannt. Der Umgang ist auf einen Standort einer Firma beschränkt. Der Stoff wird importiert.

In Summe haben max. 50 Mitarbeiter Umgang mit Acetamid.

Acetamid wird in Trommeln zu 70 kg angeliefert und ist in Polymersäcken zu 10- bzw. 30 kg portioniert. In den Trommeln ist ein Trockenmittel enthalten, da Acetamid ein kristalliner, hygroskopischer und daher je nach Lagerung bedingt rieselfähiger Feststoff ist.

Acetamid wird mit einer organischen Chlorsilanverbindung zu einem Produkt umgesetzt, das als Silierungsmittel für eine andere Industriebranche dient.

Das Acetamid wird aus den Polymersäcken bei ausreichender Rieselfähigkeit direkt in eine Schleuse gefüllt. Wenn das Material verbacken ist, wird der Inhalt der Polymersäcke des Transportgebindes in ein Fass umgefüllt. Nach Öffnen des Schleusendeckels wird mit Stickstoff gespült. Die Säcke werden auf dem Rost der Schleuse geöffnet. Das Acetamid wird durch den Rost eingefüllt. Danach wird der Schleusendeckel geschlossen und das Material aus der Schleuse in den Reaktionsbehälter eingetragen.

Schutzmaßnahmen

Die Anlage zur Verarbeitung von Acetamid in einem Technikum ist geschlossen gemäß der TRGS 420, Anhang 1, Nr. 4.

Ausnahmen: Expositionsmöglichkeit besteht beim Öffnen der Trommeln, Umfüllen in Fässer, Stoffeintrag sowie Entsorgen. Der Einfüllvorgang von Acetamid in die Schleuse wird vorsorglich unter Atemschutz durchgeführt und dauert etwa 15 Minuten pro Schicht. Generell gilt, dass der Umgang mit Acetamid unter Verwendung von persönlicher Schutzausrüstung wie Einwegoverall, Schutzhandschuhe und Atemschutzmaske mit Kombinationsfilter ABEK P3 zu erfolgen hat. Inhalation und Hautresorption werden somit vermieden.

Beim Einfüllen ggf. verschüttetes und in einem Behälter aufgenommenes Acetamid sowie die gesammelten Taschen mit Trockenmittel und die gesammelten entleerten Polymersäcke werden der thermischen Verwertung zugeführt.

Vom Verwender liegen 2 Messergebnisse in Höhe von 0,0458 und 0,0816 mg/m³ (ortsbezogen) als 8-Std.-Schichtmittelwert und 1 Kurzzeitwert 0,862 mg/m³ (personenbezogen) vor, die beim Umfüllen von Acetamid ermittelt wurden. Bei den Messungen lag der bestimmungsgemäße Betrieb vor. Während der Tätigkeit wurde persönliche Schutzausrüstung getragen.

Hinweise

Sollte Acetamid über die beschriebene Verwendung zur Herstellung eines Silierungsmittels hinaus wieder technische Bedeutung erlangen, ist durch eine Arbeitsbereichsanalyse unverzüglich das Expositionsniveau festzustellen. Die Schichtmittelwerte sollten unterhalb von 0,1 mg/m³liegen. Die Ergebnisse der Arbeitsbereichsanalyse sind dem Ausschuss für Gefahrstoffe (AGS) mitzuteilen. Aufsichtsbehörden, die Kenntnis über den Umgang mit Acetamid erlangen, werden gebeten, dies dem AGS mitzuteilen.

Literatur

[1] Amacher, D.E. und Zelljadt, I.: The morphological transformation of Syrian hamster embryo cells by chemicals reportedly nonmutagenic to Salmonella typhimurium. Carcinogenesis 4, 291-295 (1983)

[2] Angerer, J., Kettrup, A., Greim, H.(Hrsg): Analytische Methoden zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe, Luftanalysen, bearbeitet von der Arbeitsgruppe "Analytische Chemie" der Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe - Acetamid. Wiley-VCH Verlag GmbH, D-69469 Weinheim 1998 - Losebl.-Ausg

[3] Lundberg, P. (Hrsg.): Scientific basic for occupational standards XIII. Consensus report for acetamide. Arbete och Hälsa 47, 21-25 (1992)

[4] Batiste-Alentorn, M., Xamena, N., Creus, A. und Marcos, R.: Genotoxicity studies with the unstable zeste-white (UZ) system in Drosophila melanogaster: results with ten carcinogenic compounds. Environ. Mol. Mutagen. 18, 120-125 (1991)

[5] Batiste-Alentorn, M., Xamena, N., Creus, A. und Marcos, R.: Further studies with the somatic white-ivory system of Drosophila melanogaster: genotoxicity testing of ten carcinogens. Environ. Mol. Mutagen. 24, 143-147 (1994)

[6] Batiste-Alentorn, M., Xamena, N., Creus, A. und Marcos, R.: Genotoxic evaluation of ten carcinogens in the Drosophila melanogaster wing spot test. Experientia 51, 73-76 (1995)

[7] BIBRa Toxicity Profile: Acetamide The British Industrial Biological Research Association, Carshalton (1989)

[8] Chieli, E., Aliboni, F., Saviozzi, M. und Malvaldi, G.: Induction of micronucleated erythrocytes by primary thioamides and their metabolites in the mouse. Mutat. Res. 192, 141-143 (1987)

[9] Dessau, F.I. und Jackson, B.: Acetamide-induced liver cell alterations in rats. Lab. Invest. 4, 387-397 (1955)

[10] Dybing, E., Sfderlund, E.J., Gordon, W.P., Holme, J.A., Chnstensen, T., Becher, G., Rivedal, E. und Thorgeirsson, S.: Studies on the mechanism of acetamide hepatocarcinogenicity. Pharmacol. Toxicol. 60, 9-16 (1987)

[11] Fahrig, R.: Prüfung von Umweltchemikalien in In-vitro-Tests zur Erfassung "nichtgenotoxischer" Kanzerogene und Tumor-Promotoren. Unveröffentlichter Zwischenbericht zum BMBF-Förderungsvorhaben O7GTXO4. Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Aerosolforschung, Hannover (1995)

[12] Flaks, B., Trevan, M. T. und Flaks, A.: An electron microscope study of hepatocellular changes in the rat during chronic treatment with acetamide. Parenchyma, foci and neoplasms. Carcinogenesis4, 1117-1125 (1983)

[13] Fleischman, R.W., Baker, J.R., Hagopian, M., Wade, G.G., Hayden, D.W., Smith, E.R., Weisburger, J.H. und Weisburger, E.K.: Carcinogenesis bioassay of acetamide, hexanamide, adipamide, urea and p-tolylurea in mice and rats. J. Environ. PathoL Toxicol. 3,149-170(1980)

[14] Freeman, A.E., Weisburger, E.K., Weisburger, J.H., Wolford, R.G., Maryak, J.M. und Huebner, R.J.: Transformation of cell cultures as an indicator of the carcinogenic potential of chemicals. J. Natl. Cancerlnst. 51, 799-808 (1973)

[15] Fritzenschlaf, H., Kolpoth, M., Rusche, B. und Schiffmann, D.: Testing of known carcinogens and noncarcinogens in the Syrian hamster embryo (SHE) micronucleus test in vitro; correlations. with in vivo micronucleus formation and cell transformation. Mutat. Res. 319, 47-53 (1993)

[16] Henschler, D. (Hrsg.): Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe - Toxikologisch arbeitsmedizinische Begründung von MAK-Werten - Acetamid. Verlag Chemie, Weinheim 1977

[17] IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risks to humans: Overall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC monographs volumes 1 to 42. Supplement 7, pp 389-390. International Agency for Research on Cancer, Lyon (1987)

[18] Jackson, B. und Dessau, F.I.: Liver tumors in rats fed acetamide. Lab. Invest. 10, 909-923 (1961) Medline: Ergebnis einer Recherche (Stand 2000)

[19] Mitchell, 1. de G., Gilbert, P.J., Brice, A.J. and White, D.J.: Somatic eye mutations in Drosophila melanogaster as a short term test for mutagens and carcinogens. Carcinogenesis 2, 783-786 (1981)

[20] Pienta, R. J.: Transformation of Syrian hamster embryo cells by diverse chemicals and correlation with their reported carcinogenic and mutagenic activities. In: Chemical Mutagens (Hrsg.: de Serres, F.J.), Vol. 6, pp 175-202. New York, Plenum Press (1980)

[21] Pool, B.L., Yalkinoglu, A.O., Klein, P. und Schlehofer, J.R.: DNa amplification in genetic toxicology. Mutat. Res. 213, 61-72 (1989)

[22] Rasmuson, B., Rasmuson, A. und Nygren, J.: Eye pigmentation changes in Drosophila melanogaster: a sensitive test for mutagenicity. In: Handbook of Mutagenicity Test Procedures (Hrsg.: Kilbey, B.M., Legator, M., Nichols, W. und Ramel, C.), pp 603-613. Elsevier Science Publication, Amsterdam (1984); zit. nach Batiste-Alentorn et al. (1991)

[23] Sanders, F.K.: top. Chem. Carcinog. Proc. Symp. 2nd p. 429. W. Nakaha, University Park Press, Baltimore (1972); zit. nach BIBRa (1989)

[24] Schiestl, R.H., Gietz, RD., Mehta, RD. und Hastings, P.J.: Carcinogens induce intrachromosomal recombination in yeast. Carcinogenesis 10, 1445-1455 (1989)

[25] Shen, Z.-Z.: Preliminary observations on adaptive models in yeast MP1 by a long-term culture and treatment with 8 different chemicals (chines.). Chin. J. Pharmacol. Toxicol. 7, 60-63 (1993)

[26] Valencia, R., Mason, J.M., Woodruff, R.C. und Zimmering, S.: Chemical mutagenesis testing in Drosophila. III. Results of 48 coded compounds tested for the National Toxicology Program. Environ. Mutagen. 7, 325-348 (1985)

[27] Vogel, E.W. und Nivard, M.J.M.: Performance of 181 chemicals in a Drosophila assay predominantly monitoring interchromosomal mitotic recombination. Mutagenesis 8, 57-8 1 (1993)

[28] Weisburger, J.H., Yamamoto, R.S., Glass R.M. und Frankel, EH.: Prevention by arginine glutamate of the carcinogenicity of acetamide in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 14, 163-175 (1969)

[29] Williams, G.M. und Weisburger, JE.: Chemical Carcinogenesis. In: Casarett and Doull`s; Toxicology (Hrsg.: Amdur, M.O., Doull; J. und Klaassen, C.D.), pp 127-200. Pergamon Press, New York u.a. (1992)

[30] Würgler, F.E. und Vogel, E.W.: In vivo mutagenicity testing using somatic cells of Drosophila melanogaster. In: Chemical Mutagens (Hrsg.: de Serres, F.J.), Vol. 10, pp 1-59. New York, Plenum Press (1986); zit. nach Batiste-Alentorn et al. (1991)

Stand: November 2001

weiter