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69. TRK für E,Z-1,3-Dichlorpropen (techn. Gemisch)

(BArbBl. 5/96 S. 55)

0,5 mg/m³ (0,11 ml/m³), Kurzzeitwertkategorie: VI, H

1,3-Dichlorpropen ist in der TRGS 905 ("Verzeichnis krebserzeugender, erbgutverändernder oder fortpflanzungsgefährdender Stoffe") als krebserzeugend in die Kategorie 2 - nach Anhang I der Gefahrstoffverordnung - eingeordnet. Zubereitungen sind als krebserzeugend im Sinne des § 35 Abs. 1 Gefahrstoffverordnung anzusehen, sofern der Massengehalt an 1,3-Dichlorpropen (E, Z bzw. cis- und trans-)> 0,1 % beträgt.

Arbeitsmedizinische Erfahrungen

Die Geruchsschwelle von 1,3-Dichlorpropen (DCP) wurde zwischen 4,5 und 13,6 mg/m³ angegeben, wobei 13,6 mg/m³ bereits bei einigen Probanden zu Ermüdungserscheinungen führte.

Bei der Verwendung als Pflanzenschutzmittel in einer Menge von 150-1000 l/ha wurden zwischen 1,8 und 16,1 mg/m³ DCP im Atembereich der Verwender ermittelt, bei Hilfskräften, die Nachfüll- und Reparaturarbeiten an den Maschinen ausführten, wurden Spitzenkonzentrationen bis zu 33,4 mg/m³ gemessen. Aus dem Anwendungsbereich als Nematodenmittel in der Landwirtschaft sind auch Reaktionen auf die Haut in Form von bläschenbildenden sich wiederholenden Hautentzündungen beschrieben. In einem Fall wurde eine Sensibilisierung nachgewiesen, zwei weitere Fälle wurden als primäre Reizungen angesehen.

Sehr gut untersucht wurden die Auswirkungen von einem DCP haltigen Pflanzenschutzmittel (Telone II), das nach einem Verkehrsunfall in großen Mengen ausgelaufen war. Von den 80 Exponierten wurden 46 klinisch untersucht. Es wurde über Kopfschmerzen und Schwindel, Reizerscheinungen an den Schleimhäuten des Auges und Respirationstrakts, Ubelkeit und Erbrechen geklagt. 24 Personen sind stationär behandelt worden. Bei 11 Personen fand man eine Erhöhung der SGOT und/oder der SGPT. Bei einer Nachuntersuchung nach 48-72 Stunden (n = 8) fand man bei 5 Personen noch erhöhte SGOT-Werte. 1-2 Wochen danach klagten noch 12 von 28 Befragten über Kopfschmerz, Bauch- und Brustschmerzen sowie über Unwohlsein. Neben Brustschmerzen klagten 2 Jahre nach der Exposition Betroffene über Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems in Form von Reizbarkeit, erhöhter Müdigkeit und Konzentrationsschwäche, wobei 10 von 21 Beauftragten starke oder ungewöhnliche Kopfschmerzen angaben. Von den 9 Feuerwehrmännern, die bei dem Unfall eingesetzt waren, entwickelten 2 sechs Jahre nach dem Unfall im Alter von 32 und 38 Jahren ein malignes Lymphom. Eine akute myelomonocytäre Leukämie wird von einem Bauern ein Jahr nach einem Unfall mit DCP berichtet.

Es wurde über zwei orale Intoxikationen berichtet, die unter dem Bild einer ARDS (acute respiratory distress syndrome) endeten. Die neueren Publikation aus dem Jahr 1994 berichtet ferner über massive pulmonale Infiltrationen und einen Ausfall der Bauchspeicheldrüse. Bei beiden Fällen wurden ausgeprägte gastrointenstinale Reizerscheinungen angegeben [1, 2].

Eine Gruppe von 55 Beschäftigten, die nach den Messungen überwiegend Konzentrationen unterhalb von 0,2 mg/m³ DCP ausgesetzt gewesen sein dürften, wurde regelmäßig jährlich arbeitsmedizinisch untersucht. Die Untersuchung umfaßte Lungenfunktionsparameter, Rö-Rhorax-Untersuchungen, Differentialblutbild, Blutsenkung SGOT, SGPT, Gamma-GT, Kreatinin und Urinstatus. Abweichungen von der Norm wurden nicht festgestellt. Die Untersuchungen dienten der arbeitsmedizinischen Überwachung und sind nicht epidemiologisch ausgewertet worden [3].

In einer Studie an 64 Exponierten mit einer mittleren Belastung unterhalb von 4,5 mg/m³ DCP ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität [1].

Toxikologische Erfahrungen

Die beiden 1,3-Dichlorpropen-(DCP-)Stereoisomere wie auch deren Gemische verschiedener Reinheitsgrade und handelsübliche Nematizide auf DCP-Basis (Telone^R , DD^R ) wirkten im Ames-Test mit unterschiedlichen Salmonella-typhimurium-Stämmen (Ta 98, 100,1535, 1978, nicht aber bei Ta 1537) mit und ohne metabolische Aktivierung mutagen (s. [1,4]). Dabei erzeugte das Z-(cis)-DCP gegenüber seinem E-(trans)-Isomeren eine höhere Zahl von Revertanten [5].

Eine Arbeitsgruppe fand nach kieselsäurechromatographischer Reinigung von kommerziellen DCP-Zubereitungen keine direkte Mutagenität bei S. typhimurium Ta 100. Dagegen erwiesen sich polare Verunreinigungen (darunter Epichlorhydrin und 1,3-Dichlor-2-propanol) als mutagen [6]. Da DCP leicht oxidierbar ist, wird vermutet, daß möglicherweise auch das spontan entstehende instabile Abbauprodukt 2-Chloracrolein für die gentoxische Wirkung verantwortlich ist [7].

Die überwiegend positiven Resultate im Ames-Test bestätigten sich im L5178Y-Mauslymphomtest [8] mit Telone II^R (enthält u.a. 1 % Epichlorhydrin, s.u.) und im SOS-Chromotest an E. coli PQ37 mit DCP von nicht näher charakterisierter Reinheit [9]. Dagegen konnte eine Induktion des Prophagen Lambda im Escherichia-coli-Test mit DCP (Reinheit nicht angegeben) nicht erreicht werden [10] und auch der Leuchtbakterien-Mutagenitätstest an Vibrio fischen, bei dem Telone II^R verwendet wurde, verlief negativ [11].

Technisches DCP-Stereoisomerengemisch (Reinheit 95,5 %) zeigte nach Verfütterung an Drosophila melanogaster mutagene Wirkung im geschlechtsgebundenen Rezessiv-Letal-Test. Reziproke Translokationen wurden bei den Taufliegen jedoch nicht gefunden [12].

Durch DCP induzierte Schwesterchromatidaustausche an V79- (ohne S9-Mix [13]) und CHO-Zellen (mit und ohne S9-Mix [14,15]) des Chinesischen Hamsters wurden ebenfalls dokumentiert.

98 % reines DCP erzeugte ohne metabolische Aktivierung Einzelstrangbrüche in V79-Zellen. Noch etwas empfindlicher als diese reagierten metabolisch kompetente Pnimärzelllculturen von Menschen- und Rattenhepatozyten. Eine weitere Steigerung der Strangbruchfrequenz wurde in Rattenhepatozyten nach Glutathion-Depletion erzielt [16].

Die gleiche DCP-Charge rief in vivo eine Fragmentierung der DNa in Leber, Niere und Magenschleimhaut von männlichen Sprague-Dawley-Ratten hervor. Dabei war in der Leber die DNA-Bruchrate nach oraler, in der Niere nach intraperitonealer Verabreichung höher. Die Magenschleimhaut wurde nur nach Schlundsondenapplikation untersucht. Keine signifikante Steigerung der Strangbrüche ergab sich in Lunge, Knochenmark und Gehirn. UDS im Rattenhepatozytenassay in vivo oder Mikronuklei durch DCP in Knochenmark, Milz und Leberzellen partiell hepatektomierter Sprague-Dawley-Ratten wurden nicht induziert [17].

Auch im Knochenmark männlicher B6C3F₁-Mäuse führte Telone II^R (dreimalige i.p. Verabreichung bis zu einer Gesamtdosis von 125 mg/ kg) nicht zu Mikronuklei [18].

Gruppen von jeweils 50 männlichen und weiblichen B6C3F₁-Mäusen inhalierten bis zu 24 Monate lang an 5 Tagen in der Woche 6 h/d technisches DCP der Konzentrationen 0, 23. 91 und 272 mg/m³. Die gaschromatographische Analyse der Testsubstanz ergab folgende Zusammensetzung (in Flächen-%): 49,5 % Z- und 42,6 % E-1,3-Dichlorpro-pen, 0,7 % 1,2-Dichlorpropan, ferner Hexane und Hexadiene. Das Gemisch enthielt ca. 2 % epoxidiertes Sojaöl als Stabilisator.

Eine deutliche Beeinträchtigung der Überlebensrate war bei den exponierten Tieren nicht festzustellen. Männchen der höchsten Dosisgruppe zeigten einen signifikanten Anstieg benigner alveolärer/bronchiolärer Lungenadenome (44 % gegenüber 18 % in der Kontrolle). Darüber hinaus entwickelten Tiere beider Geschlechter dosisabhängig Hyperplasien der Harnblase. Bei 8 von 50 Männchen, die der höchsten DCPKonzentration ausgesetzt waren, wurden Hyperplasien und Hyperkeratosen des Vormagens nachgewiesen. Gleiche Behandlung von Fischer-344-Ratten ergab keine signifikant erhöhte Tumorrate. Histopathologische Veränderungen des Nasalgewebes (Degenerationen, bei Ratten auch Hypertrophien/Hyperplasien) konnten bei den Hochdosisgruppen beider Spezies beobachtet werden [19].

Im Rahmen einer anderen Langzeitkanzerogenitätsuntersuchung wurde Telone II^R (42 % Z- und 46 % E-1,3-Dichlorpropen, 2,5 % 1,2-Di-chlorpropan, 1,5 % Trichlorpropen-Isomere, ca. 7,5 % "9 andere Verunreinigungen" sowie 1 % Epichlorhydrin) in Maisöl mittels Schlundsonde F 344/N-Ratten und B6C3F₁-Mäusen maximal 104 Wochen lang dreimal wöchentlich verabreicht. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt. Es muß darauf hingewiesen werden, daß 25 von den 52 männlichen Mäusen der Kontrollgruppe bereits am Ende des ersten Jahres an einer Myokarditis starben. Wie bei der zuvor zitierten Inhalationsstudie ist die Entstehung alveolärer/bronchiolärer Neoplasien in der Lunge exponierter Mäuse sowie Hyperplasien des Blasenepithels auffällig. Daneben diagnostizierte man Übergangszellkarzinome der Harnblase und Plattenepithelkarzinome bzw. -papillome des Vormagens bei den behandelten Mäusen. Die Ratten reagierten mit einem dosisabhängigen Anstieg von Plattenepithelpapillomen und Basalzellhyperplasien des Vormagens sowie von neoplastischen Leberknötchen [20, 21].

Je 30 weiblichen Ha:ICR-Mäusen wurde für eine Dauer von 440 - 594 Tagen dreimal pro Woche 41 bzw. 122 ing Z-1,3-Dichlorpropen ("compound distilled and purity checked by NMR spectrometry") in Aceton auf die Haut aufgetragen. Im Falle der niedrigen Dosierung entwickelten sich wie in der Acetonkontrolle keine Tumoren, während in der 122-mg-Gruppe 3 Tiere Hautpapillome und 2 Mäuse Plattenepithelkarzinome ausbildeten. Diese Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant [22].

6 Tiere eines Kollektivs von 30 weiblichen Ha:ICR-Mäusen, denen über einen Zeitraum von 77 Wochen einmal wöchentlich 3 mg Z-1,3-Dichlorpropen (Reinheitsgrad s. vorigen Absatz) in Trioctanoin subkutan injiziert wurde, bekamen Fibrosarkome an der Einstichstelle (keine Tumoren bei 100 unbehandelten und 30 Lösungsmittelkontrolltieren) [22].

Tabelle 1: Veränderungen des Vormagens, der Lunge und der Harnblase an B6C3F1 -Mäusen nach chronischer oraler Verabreichung von Telone II^R [20]

Tabelle 2: Veränderungen des Vormagens und der Leber an F344-Ratten * nach chronischer oraler Verabreichung von Telone II^R[20]

Eine tumorinitiierende Wirkung von Z-1,3-Dichlorpropen in einem Zweistufen-Mäusehaut-Test mit 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat an weiblichen Ha:ICR-Mäusen konnte nicht festgestellt werden [22].

Die beschriebenen Resultate belegen das mutagene und tumorigene Potential der untersuchten 1,3-Dichlorpropen-Präparationen. Nicht restlos geklärt ist die Frage, welche Rolle dabei Verunreinigungen und Begleitstoffe spielen. So ist das dem DCP im Handelsprodukt Telone^R als Stabilisator zugesetzte Epichlorhydrin ein bekanntes Mutagen und verursachte bei männlichen Wistar-Ratten Vormagenhyperplasien, -papillome und -karzinome. Diese Läsionen des Vormagens traten allerdings erst bei Epichlorhydrin-Konzentrationen auf, die deutlich über denjenigen lagen, welche sich für die orale Kanzerogenitätsstudie mit Telone II^R errechnen [21].

Untersuchungen zum Wirkmechanismus von DCP in der Zelle gaben Hinweise auf eine metabolische Aktivierung nach Hydrolyse zum entsprechenden Alkohol an C-Atom 3 über Chloracrolein zu Chloracrylsäure [5]. Der alternative Weg einer Epoxidierung der Doppelbindung wird ebenfalls diskutiert [16]. Darüber hinaus bewirkt DCP eine Reduktion des Glutathionspiegels in der Leber von Säugetieren [17].

Meßverfahren

Zur Messung der Konzentration von Z- und E-1,3-Dichlorpropen in der Luft in Arbeitsbereichen stehen zwei von den Berufsgenossenschaften anerkannte Analysenverfahren ZH 1/120.58 zur Verfügung:

Herstellung und Verwendung

1,3-Dichlorpropen entsteht als Nebenprodukt bei der Herstellung von Allylchlorid durch die sogenannte Heißchlorierung aus Propen und Chlor in einer geschlossenen vollkontinuierlichen Freianlage. Es wird in einer mehrstufigen Destillation abgetrennt. Das dabei anfallende 1,3-Dichlorpropen besteht zu etwa 60 % aus dem Z- und zu etwa 40 % aus dem E-Isomeren. Das in der Freianlage hergestellte Produkt wird in Tankbehältern gelagert und in Eisenbahnkesselwagen bzw. Tanklastfahrzeuge abgefüllt. Expositionen sind möglich bei der Probenahme, bei Reinigungs- und Wartungsarbeiten, wie z.B. Filterwechsel. Die Verladung erfolgt in einem geschlossenen System mit Gaspendelleitung in den Lagertank zurück.

Verwendung findet 1,3-Dichlorpropen als Nematizid. Nach Auskunft der Biologischen Bundesanstalt für Land- und Forstwirtschaft wird 1,3-Dichlorpropen als Pflanzenschutzmittel seit 1989 nicht mehr in Deutschland eingesetzt. Die Anwendung wurde 1991 verboten.

Ergebnisse von Arbeitsbereichsmessungen

Aus dem Bereich Herstellung liegen von zwei Betrieben Meßergebnisse vor.

Im Betrieb a liegen 353 personenbezogene Meßergebnisse (Schichtmittelwerte) aus einem Zeitraum von 7 Jahren vor. 347 dieser Meßwerte lagen unter der Bestimmungsgrenze von 0,1 mg/m³. Die Meßwerte oberhalb der Nachweisgrenze waren 5,2; 4,2; 2,2; 1,2; 0,17 und 0,63 mg/m³.

Im Bereich der Verladung liegen 212 Meßergebnisse vor (Schichtmittelwerte), von denen zwei oberhalb der Bestimmungsgrenze von 0,1 mg/m³ waren (0,6 und 1,05 mg/m³). Bei Reinigungs- und Wartungsarbeiten kam es vereinzelt zu höheren Expositionen, dabei wurde persönliche Schutzausrüstung getragen.

Im Betrieb B liegen aus dem Bereich Herstellung 39 personenbezogene Meßergebnisse vor (Schichtmittelwerte) mit dem Befund unterhalb der Bestimmungsgrenze von 0,8 mg/m³. Für den Bereich Betriebslabortätigkeiten zur analytischen Qualitätssicherung liegen 9 personenbezogene Meßergebnisse mit dem gleichen Befund vor.

Hinweise

Technisches 1,3-Dichlorpropen enthält Epichlorhydrin (1-Chlor-2,3-epoxypropan). Neben der inhalativen Aufnahme kann 1,3-Dichlorpropen auch über die Haut aufgenommen werden. Dem ist auch bei Ausschöpfung der technischen Möglichkeiten durch geeignete Körperschutzmaßnahmen Rechnung zu tragen (weitere Hinweise: siehe TRGS 150 "unmittelbarer Hautkontakt mit Gefahrstoffen").

1,3-Dichlorpropen ist als sensibilisierend eingestuft (R43).

Literatur

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