umwelt-online: Empfehlung 87/176/EWG zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten im Hinblick auf deren Inverkehrbringen (3)

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Allgemeines

Die vorliegenden Hinweise sind dazu bestimmt, Erläuterungen zu geben und den Antragstellern bei der Interpretation der vorklinischen und klinischen pharmakokinetischen Prüfungen für neue Arzneimittel - ungeachtet ihrer Art, Wirkungsweisen oder Verabreichungswege - Hilfestellung zu leisten.

Diese Hinweise sind im Lichte der Vorschriften und Nachweise in Richtlinie 75/318/EWG zu betrachten und sollen lediglich dazu dienen, Antragsteller bei der Auslegung dieser Vorschriften und Nachweise bezüglich der spezifischen Probleme pharmakokinetischer Untersuchungen, einschließlich des Stoffwechsels von Arzneimitteln bei gesunden Probanden und Patienten, zu unterstützen.

Diese Hinweise berücksichtigen lediglich allgemeine Regeln; nicht alle aufgeführten Punkte haben notwendigerweise für jeden Stoff Gültigkeit; jede Untersuchung sollte daher unter Berücksichtigung der Eigenschaften und Indikationen des betreffenden Arzneimittels geplant und gestaltet werden.

Die Relationen zwischen Dosis, Plasmakonzentrationen und therapeutischen oder toxischen Wirkungen sollten, sofern durchführbar, untersucht werden. Pharmakokinetische Untersuchungen sind grundsätzlich erforderlich, damit Arzneimittel unter den besten Wirksamkeits- und Sicherheitsbedingungen angewandt werden können. Sie sind wichtig, um Therapie-Schemata aufzustellen, um ihre Bedeutung zu beurteilen oder um Dosierungen auf bestimmte Patienten abzustimmen. Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite und für solche Arzneimittel, bei denen eine enge Relation zwischen Plasmakonzentrationen und therapeutischen und/oder toxischen Wirkungen nachgewiesen oder erwartet werden kann.

In einigen Fällen können pharmakokinetische Untersuchungen unmöglich oder nur begrenzt möglich sein, z.B. wo ihre Ausführung unüberwindbare Schwierigkeiten bereitet oder Risiken für die Testpersonen mit sich bringen würde; in diesen Fällen basiert die Anwendung des Arzneimittels teilweise oder vollständig auf pharmakodynamischen und klinischen Untersuchungen.

Die vorliegenden Hinweise gliedern sich in zwei Abschnitte:

I. Zu untersuchende pharmakokinetische Faktoren;

dieser Abschnitt behandelt

1. Resorption,
2. Verteilung,
3. Ausscheidung

sowie die Wechselwirkungen und Nebenwirkungen und

II. Untersuchungsmethodik und -Bedingungen;

dieser Abschnitt behandelt

1. Wahl der Verabreichung (Weg, Dosis, Dosenintervalle),
2. Wahl der Testperson (Probanden, Patienten mit relevanten Erkrankungen, Patienten mit sonstigen störend einwirkenden Erkrankungen),
3. Wahl der Methodik: Probenahme und Analyse, Verarbeitung der Daten und Statistik.

I. Zu untersuchende pharmakokinetische Faktoren

1. Resorption

Sowohl Geschwindigkeit als auch Ausmaß der Resorption des Wirkstoffs oder des therapeutischen Prinzips sollten bekannt sein.

Es sollten Angaben über die Bioverfügbarkeit, auf die in den Hinweisen zur Erläuterung der Untersuchung über die Bioverfügbarkeit eingegangen wird, vorgelegt werden.

1. Stoffe, die systemische Effekte hervorrufen sollen

   Ungeachtet des Applikationsweges (z.B. oral, sublingual, parenteral, rektal, perkutan, pulmonal) sollten direkte oder indirekte Daten über den Umfang der Resorption vorgelegt werden; sofern möglich sollte ein Vergleich mit einer intravenös verabreichten Dosis vorgenommen werden. Vorzugsweise sollte eine genaue pharmakokinetische Analyse des gesamten Plasmaprofils, einschließlich Resorption, Verteilung und Ausscheidung, vorgelegt werden, da diese verschiedenen Schritte weitgehend in einer Wechselbeziehung zueinander stehen können. Dies gilt insbesondere für spezielle Dosierungsformen, für die eine verzögerte Wirkstofffreisetzung oder eine längere Wirkungsdauer angegeben wird. Sofern dies nicht möglich ist, sollten zumindest Daten über das Konzentrationsmaximum des Arzneimittels (C_max), die Zeit bis zum Erreichen des Maximums (t_max) sowie den Bereich unter der Konzentrations/Zeit-Kurve (A.U.C.) vorgelegt werden.

   Sofern Grund zu der Annahme besteht, dass bestimmte physiologische oder pathologische Faktoren, wie die Anwesenheit. von Lebensmitteln oder bestimmten Lebensmittelbestandteilen (z.B. Milchprodukte) im Magen oder bestimmte funktionsbedingte oder anatomische Störungen des Verdauungstrakts die Resorption wesentlich verändern könnten, sind getrennte pharmakokinetische Untersuchungen an geeigneten Probanden oder Patienten durchzuführen.

2. 
   Stoffe, die keine systemischen Effekte hervorrufen sollen

   Bei Arzneimitteln mit hoher Intrinsic-Aktivität (d. h. topische Corticosteroide, verschiedene Aerosole für Erkrankungen der Atemwege) ist eine Untersuchung des Übertritts in den Kreislauf oft wünschenswert, da ausgesprochene systemische Effekte hervorgerufen werden können. Derselbe Grundsatz gilt für die lokale Anwendung von Arzneimitteln bei Patienten, die an Haut- oder Schleimhauterkrankungen leiden. Es sollten daher Daten über systemische Effekte oder aber direkte pharmakokinetische Daten vorgelegt werden.

2. Verteilung

Es sollten Daten über eine angemessene mathematische Analyse (deskriptive und/oder interpretierende Analyse oder Modelle) einschließlich Daten über modellunabhängige Parameter vorgelegt werden.

Der Prozentsatz und die Charakteristiken der Bindung an Serumproteine sollten unter Anwendung geeigneter exvivo- oder in-vitro-Verfahren untersucht werden. Besonders bei Arzneimitteln oder deren aktiven Metaboliten, von denen ein hoher Prozentsatz an Plasmaprotein gebunden ist, sollten die Faktoren untersucht werden, die die Proteinbindung und somit auch die therapeutische Wirkung verändern könnten. Die Bindung an rote Blutkörperchen und andere Bestandteile des Blutes sollte ebenfalls bekannt sein.