umwelt-online: Empfehlung 87/176/EWG zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten im Hinblick auf deren Inverkehrbringen (2)

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1. Allgemeines

Wegen der großen Zahl der verfügbaren antimikrobischen Erzeugnisse und der Komplexität der Informationen über jedes einzelne, die notwendig sind, um für einen bestimmten Fall das günstigste Erzeugnis zu wählen und dieses optimal einzusetzen, ist eine gewisse Normung der Darstellung der technischen Informationen über diese Erzeugnisse wünschenswert.

Dieses Dokument soll die bereits vorhandenen oder künftigen einzelstaatlichen oder internationalen Leitlinien für die Darstellung der Datenblätter, technischen Mitteilungen oder Packungsbeilagen nicht ersetzen, sondern es sollen Themen, denen bei der Abfassung voll Texten für antimikrobische Arzneimittel besondere Beachtung zu schenken ist, vorgeschlagen und Anweisungen für eine zweckmäßige Abfassung dieser Texte erteilt werden.

Diese Hinweise gelten für alle antimikrobischen Arzneimittel, unabhängig von der Art ihrer Verabreichung oder ihrer pharmazeutischen Zusammensetzung.

In der Darstellung der Information über ein antimikrobisches Arzneimittel sind Vergleiche mit anderen Mikrobenbekämpfungsmitteln, die mit ihrem Gattungsnamen anzugeben sind, nur dann vertretbar, wenn sie ein wesentliches Element zum Verständnis der Verwendung des Erzeugnisses bilden.

Da sich die Widerstandsfähigkeit der Mikroorganismen ändern kann, müssen die Datenblätter für Mikrobenbekämpfungsmittel mit Datum versehen und gegebenenfalls revidiert werden.

2. Allgemeine Aufmachung

Der Text sollte die nachstehenden Abschnitte umfassen, die gemäß Artikel 4 der Richtlinie 65/65/EWG zu gliedern und zu überschreiben sind:

• Zusammensetzung,
• Mikrobiologie,
• Pharmakokinetik,
• Indikationen,
• Kontraindikationen,
• Verwendung während der Schwangerschaft,
• Verwendung während der Stillzeit,
• Warnungen,
• Vorsichtsmaßnahmen,
• Wechselwirkungen,
• Dosierung und sonstige Anweisungen für den Gebrauch,
• unerwünschte Reaktionen,
• Toxikologie für den Menschen und Behandlung von Überdosen,
• Lagerung und Haltbarkeit,
• Verpackung.

Nicht alle Abschnitte dieses Dokuments gelten strikt für jede Art oder Form eines Mikrobenbekämpfungsmittels. Für einige äußerlich oder oral verabreichte Arzneimittel, die nur in einem geringen Maß absorbiert werden, genügt z.B. ein Hinweis hierauf, ohne Angabe der detaillierten Pharmakokinetik; treten jedoch bei stark erhöhter Absorption dieser Art von Arzneimitteln Schädigungen der Haut oder des Darmes auf, so ist dies zu erwähnen.

Die nachstehenden Abschnitte sind für Mikrobenbekämpfungsmittel besonders wichtig:

1. Mikrobiologie

   Die Einteilung, Art und Wirkung des Arzneimittels ist anzugeben. Die gegenüber dem Mittel empfindlichen Gruppen von Mikroorganismen sind zu erwähnen. Diesen Angaben sollten Tests mit multiplen, vor kurzem abgetrennten und epidemiologisch nicht verwandten Stämmen jeder Art, deren Beeinflussung angenommen wird, zugrunde liegen. Besondere Aufmerksamkeit ist Mikroorganismen zu schenken, die gegenüber dem Mittel besonders empfindlich oder aber unempfindlich sind, insbesondere wenn dies angesichts des Arzneimitteltyps nicht erwartet wird. Im Text ist zu erwähnen, in welchem Maße, wie rasch und unter welchen Bedingungen die Zielorganismen gegenüber dem Mittel widerstandsfähig werden. Tritt gegenüber anderen Mikrobenbekämpfungsmitteln Kreuzresistenz auf, so ist dies zu erwähnen. Auch die kritischen Resistenzgrenzwerte sind anzugeben.

   Sind MIC-Daten (Minimum Inhibitory Concentration, Mindest-Hemmkonzentration) vorhanden, so sollten sie, um einen Sinn zu ergeben, folgenden Anforderungen genügen:

   • Die empfindlichen Mikroorganismen sind nach zunehmendem MIC-Wert gruppenweise in einer Tabelle anzugeben.
   • Die mikrobiologischen Methoden zur Bestimmung der MIC-Werte sind kurz zu erwähnen, z.B. die Größe des Inoculums, Ursprung der Organismen und Zahl der untersuchten Stämme, Medium und Datum der Untersuchung.
   • Ist der Unterschied zwischen MIC- und MBC-Werten (Minimum Bacteriocidal Concentration, Mindest-Bakterizidkonzentration) sehr gering oder sehr groß, so ist dies zu erwähnen. Werden bei der Behandlung Konzentrationen erreicht, die in vitro bakterizid sind, so kann dies erwähnt werden, sofern es klinisch relevant ist; die betreffenden Mikroorganismen und der Ort, an dem die Konzentrationen erreicht werden, sind anzugeben.

   Wird ein signifikanter Grad von Synergie oder Antagonismus mit anderen antimikrobischen Arzneimitteln erreicht, so ist dies zu erwähnen.

2. 
   Pharmakokinetik

   Es wird geraten, die Informationen über die menschliche Pharmakokinetik nach Absorption, Verteilung, biologischer Umwandlung und Ausscheidung in Unterabschnitte einzuteilen.

   1. Bioverfügbarkeit und Absorption

      Die Bioverfügbarkeit des aktiven Arzneimittels ist anzugeben.

      Die Faktoren, die Absorptionsgrad und -rate in nennenswertem Maß beeinflussen, sind aufzuführen.

   2. 
      Verteilung und Plasmaniveaus

      Antimikrobischen Arzneimitteln sollten klinisch relevante Informationen über ihre Verteilung beigefügt werden.

      Besonders wichtig sind die nachstehenden Punkte:

      • Die durchschnittlichen Höchst- und Mindest-Serum- oder Plasmakonzentrationen nach der geeigneten Verabreichung sind anzugeben, wobei die verabreichte Dosis, die Dosierung je Zeiteinheit und die zeitlichen Abstände, in denen Höchstkonzentrationen erreicht werden, zu erwähnen sind. Ist die Arzneimittelkonzentration individuell stark verschieden, so sollte auch dies erwähnt werden.
      • Halbwertzeit im Plasma.
      • Eindringen in andere Körperflüssigkeiten, insofern es für die Indikationen und/oder die Toxizität relevant ist.