Die Einzelsubstanzen CMI und MI liegen normalerweise als Gemisch (CAS-Nr. 55965-84-9) im Verhältnis 3:1 in den in den Handel gebrachten Produkten vor.

Vorkommen:

CMI/MI ist ein Biozid mit bakterizider (CMI) und fungizider (MI) Wirkung. Es wird eingesetzt in Kühlschmierstoffen, Klebern, Wachsen, Leder- und Textilien, wassermischfarben Farben, Holzschutzmitteln, bei der Papierherstellung (als Papierschleimbekämpfungsmittel), in (geschlossenen) Kühlwasserkreisläufen sowie in verschiedenen Kosmetika. Die Einsatzkonzentration liegt zwischen 5 ppm (0,0005 %) (Papierherstellung) und 30 ppm (0,003 %) (wässrige Farben). In Kosmetika sollte die Konzentration von 15 ppm nicht überschritten werden (rins-off-produkte), bei "leave-on"-Produkten soll die Konzentration, wenn es dort überhaupt eingesetzt wird, noch niedriger liegen [1-3]. Unterschiedliche Konzentrationen in verschiedenen Anwendungen scheinen vertretbar, da die Freisetzung von der Formulierung abhängt - z.B. geringere Freisetzung aus Polymer-Emulsionen und Farben, als aus wässrigen Lösungen [4]. Während im industriellen Bereich CMI/ MI in großem Maßstab eingesetzt wird, ist seine Verwendung in Kosmetika deutlich zurückgegangen [5].

Arbeitsmedizinische und experimentelle Daten:

CMI/MI erwies sich sowohl bei humanen als auch tiexperimentellen Untersuchungen zur Sensibilisierungpotenz als Sensibilisator [6-10]. Beziehungen zwischen der Induktionsdosis und der Sensibilisierung konnten ermittelt werden [6], wobei bis zur Konzentration von 15 ppm an über 200 Versuchspersonen keine Sensibilisierung erzeugt werden konnte [9]. In einer anderen Serie reagierten nach einer Induktion mit 12,Sppm 1/84 und mit 20 ppm 2/45 [9], so daß die Induktionsschwelle wohl zwischen 10 und 20 ppm liegt. Konzentrationsschwellenbestimmungen ergaben, daß bis zu einer Konzentration von 7 ppm im okklusiven Epikutantest noch Reaktionen bei CMI/MI-Sensibilisierten nachgewiesen werden. Bei Untersuchungen zur Struktur-Allergenitätsbeziehung zeigte sich, daß das chlorierte (CMI) und (ausgeprägter) das dichlorierte Isothiazolinon (als geringe Verunreinigung in CMI] MI enthalten) eine stärkere Sensibilisierungspotenz aufweisen als das nicht chlorierte MI [11]. Hingegen ist die Sensibilisierungspotenz von Isothiazolinonen mit "längerkettiger" Substitution wie N-Octylisothiazolinon (OIT) oder 1,2-Benzisothiazolinon (BIT) deutlich geringer [8, 12]. Während CMI/MI-Allergiker sowohl auf CMI als auch (seltener) auf MI reagieren [13], sind Kreuzreaktionen zwischen CMI/MI und OIT [14] oder CMI/MI und BIT [15, 16] praktisch nicht beobachtet wurden. Auf Abbauprodukte von CMI/MI wurden keine allergischen Reaktionen nachgewiesen [17].

Die Häufigkeit der Sensibilisierung in der Bevölkerung hängt von der Selektion der untersuchten Bevölkerungsgruppe ab. In der Allgemeinbevölkerung wurde eine Rate von 0,4 % (Männer) und 1,0 % (Frauen) ermittelt - zum Vergleich mit anderen Allergenen: Duftstoffe 1,1/1,0), Nickel (2,2/11,1), Kaliumdichromat (0,7/0,3) [18]. Bei Patienten mit Verdacht auf ein allergisches Kontaktekzem ist die Rate höher, schwankt jedoch erheblich in Abhängigkeit von der Region, dem Untersuchungszeitraum und der demographischen Zusammensetzung des Kollektivs [19].

In einer großen multizentrischen Studie unter Beteiligung zahlreicher europäischer Kliniken lagen die Raten zwischen 0,4 % und 11,1 % [20]: In Nordamerika spielen die Isothiazolinone nicht die Rolle als Allergen, die sie in Europa einnahmen [21, 22]. In den achtziger Jahren ermittelten Kliniken der DKG noch eine Rate von 5,2 % [23], wohingegen die letzten Auswertungen der Kliniken des IVDK das CMI! MI im Bereich von etwas über 2 % findet [24], nach einem stetigen, wenn auch langsamen Rückgang über die letzten Jahre [25, 26]. In Kollektiven mit einem hohen Anteil an berufsdermatologischen Fällen liegt die Sensibilisierungsrate höher [24]. Einzelne Berufszweige sind durch ihre berufsspezifische Exposition offenbar häufiger betroffen [27-29]. Einzelfalle einer aerogenen Kontaktdermatitis wurden beobachtet [30-32].

Trotz eines weiten Einsatzes in den USa wurden dort nicht so hohe Raten wie in Europa beobachtet. Als das entscheidende Problem erscheint ein ungeeigneter (z.B. in leave-on Produkten) oder unsachgemäßer Einsatz in zu hohen Einsatzkonzentrationen in "nicht-Kosmetika". Der Arbeitsschutz sollte auf strikte Einhaltung und ggf. Überwachung der Konzentrationen gerichtet sein.

Abschließende Bewertung:

CMI/MI ist ein Biozid mit hautsensibilisierender Wirkung (R43).

Literatur:

[1] Bruze, M.; Gruvberger, B.; Björkner, B.: Kathon CG - an unusual contact sensitizer. In: T. Menné, H.I. Maibach (Eds): Exogenous dermatoses: Environmental dermatitis. Boca Raton Ann Arbor Boston: CRC Press,1990, 283-298

[2] de Groot, A.C.: Methylisothiazolinone/Methylchloroisothiazolinone (Kathon CG) Allergy: An Updated Review. Am J Contact Dermatitis 1(1990), 151-156

[3] Hausen, B.M.; Brinkmann, J.; Dohn, W.: Lexikon der Kontaktallergene. Landsberg/Lech: Ecomed Fachverlag, 1992/1994, Losebl.-Ausg.

[4] Jayjock, M. A.; Hazelton, G. A.; Lewis, P. G.; Wooder, M. F.: Formulation Effect on the Dermal Bioavailability of Isothiazolone Biocide. Food Chem. Toxicol. 34 (1996), 277-282

[5] Ellis, J.: Preservatives in cosmetic products - "Hitlists" and EEC legislation. Preservatech Conference Proceedings. Augsburg: Verlag für chemische Industrie, H. Ziolkowsky, 1995, 136-15 8

[6] Chan, P.K.; Baldwin, R.C.; Parsons, RD.; Moss, J.N.; Stiratelli, R.; Smith, J.M.; Hayes, A.W.: Kathon Biocide: Manifestation of Delayed Contact Dermatitis in Guinea Pigs is Dependent on the Concentration for Induction and Challenge. J. Invest. Dermatol 81 (1983), 409-411

[7] Bruze, M.; Fregert, S.; Gruvberger, B.; Persson, K.: Contact allergy to the active ingredients of Kathon CG in the guinea pig. Acta Derm. Venereol. 67 (1987), 315-320

[8] Botham, P.A.; Hilton, J.; Evans, C.D.; Lees, D.; Hall, T.J.: Assessment of the relative skin sensitizing potency of 3 biocides using the murine local lymph node assay. Contact Dermatitis 25 (1991), 172-177