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1,2-Benzoldicarbonsäure, Di-C6-8-verzweigte Alkylester, C-7-reich
(CAS-NR.: 71888-89-6)

Ausgabe: März 2003
Stand: Oktober 2002

Bei DIHP handelt es sich um ein Gemisch von Phthalsäureestern auf der Basis eines C6- bis C8-Isomerengemisches mit hohem Anteil von Heptanolisomeren. Die CASNr. lautet 71888-89-6.

Mutagene Effekte:

Es liegen Ergebnisse eines in vitro Zytogenitäts-Assays (OECD 473) vor, in dem an Ovariarzellen des chinesischen Hamsters bei Konzentrationen von 12,5 - 4990 µg/ml mit und ohne metabolische Aktivierung keine gentoxische Wirkung festgestellt wurde (Exxon Chemical Holland BV Botlek, 1991).

Ein Ames Test an S. thyphimurium (TA98, TA100, TA1535, TA1537 und TA1538) in Konzentrationen von 250 bis 5000 µg/Platte war mit und ohne metabolische Aktivierung (S9) negativ (Exxon Biomedical Sciences, Inc., 1995)

Aufgrund der strukturellen Merkmale und in Analogie zu der umfangreichen Datenbasis anderer Phthalate (Di(isopentyl)phthalat (DIPP), Diethylhexylphthalat (DEHP) und Diisooctylphthalat (DIOP)) zu diesem Endpunkt bestehen ebenfalls keine Verdachtsmomente für eine gentoxische Wirkung.

Eine Einstufung gemäß EG-Kriterien erfolgt nicht (M: -).

Kanzerogenität:

Langzeitstudien mit DIHP liegen bisher nicht vor.

Im Rahmen einer umfangreichen pränatalen Toxizitätsstudie (siehe unten) an der Ratte (3 Dosisgruppen mit je 25 weiblichen Tieren) wurden die Lebergewichte mitbestimmt. Bei der Nekropsie wurden absolut bzw. relativ erhöhte Lebergewichte bei der 300 (11 % bzw. 8%) und 750 mg/kg/Tag-Gruppe (20% bzw. 16%) festgestellt (Exxon Biomedical Sciences Inc., 1997b). Im Vergleich zu anderen Phthalsäureestern sind die Lebervergrößerungen bei Gabe von DIHP verhältnismäßig moderat und würde zu der für diese Substanzgruppe beschriebenen Wirkung als Peroxisomenproliferator passen.

Bei Ratte und Maus stellt diese Form der Enzyminduktion eine potentiell lebertumordisponierende Stoffwechselsituation dar.

Allerdings ist die tatsächliche Kanzerogenität der einzelnen Peroxisomenproliferatoren höchst unterschiedlich ausgeprägt. Von prognostischer Aussagekraft sind die Höhe der Wirkschwelle und das Ausmaß der Lebervergrößerung, weniger die maximale Peroxisomendichte und Enzymaktivität im Hochdosisbereich. Ausführlich untersucht in dieser Hinsicht wurden verschiedene lipidsenkende Pharmawirkstoffe und auch die mit DIHP strukturell verwandten Phthalsäureester DEHP und DINP. Die Phthalsäureester gehören zu den eher schwach wirksamen Verbindungen, und unter diesen zeigt DIHP relativ schwache Aktivität, so dass durchweg hohe Dosen zur Auslösung dieses Effektes erforderlich sind.

Nicht-Nager zeigen eine weitgehende Resistenz gegenüber dem Phänomen der Peroxisomenproliferation (s. u.) und der hiermit assoziierten Effekte wie Enzyminduktion, Hepatomegalie und Tumorinduktion. Hamster zeigen hingegen noch schwache Effekte (Lake et al., 1984).

Man nimmt heute an, dass die Speziesunterschiede auf Dichte und Funktionalität eines bestimmten Rezeptortyps zurückgehen, des peroxisomenstimulierenden (PPARa-) Rezeptors, welcher bei Ratte und Maus in besonders hohem Maße und vollständiger Form exprimiert wird (Ashby et al., 1994; Bentley et al., 1993; Lee et al., 1995; Cattley et al., 1998; Maloney and Waxman, 1999). Die Stimulation der Rezeptoren führt in den Zielzellen zu einer Vielzahl von Transkriptionen bzw. Genexpressionen und morphologisch zu einer Proliferation von Zellorganellen (Peroxisomen, Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum), zur Suppression von Apoptose (Roberts et al., 1998) sowie zu einer zumindest initialen, bei manchen Stoffen auch kontinuierlichen Erhöhung der DNA-Synthese (Marsman et al., 1988) und Mitoserate nach Aktivierung der Kupffer'schen Sternzellen (Rose et al., 1997); die Leber ist in allen wirksamen Dosen auf längere Zeit vergrößert.

Transgene Mäuse, denen der peroxisomenstimulierende (PPARa-) Rezeptor fehlt, zeigten mit DEHP keine Peroxisomenproliferation, keine Hepatomegalie und keine vermehrte DNA-Synthese (Ward et al., 1998). Die Bioverfügbarkeit war gegeben, dies konnte man an den Hoden- und Nierenschädigungen sehen, die allerdings schwächer ausgeprägt waren als beim Wild-Typ. Auch war selbst mit der hochwirksamen Verbindung Wy-14,643 keine Hepatokanzerogenität an PPARaKnockout-Mäusen mehr erkennbar (Peters et al., 1997).

Die menschliche Leber weist 1 - 10 % der funktionalen PPARa-Rezeptordichte von Mäusen auf (Palmer et al., 1998). Hierin dürfte der Grund für die geringere toxikodynamische Empfindlichkeit des Menschen zu sehen sein, wie sie auch in vitro an Leberzellkulturen zum Ausdruck kommt (s. u.).

Aufgrund der experimentellen und klinischen Erfahrungen werden

Peroxisomenproliferatoren zur Zeit von IARC nicht als kanzerogen für den Menschen klassifiziert (IARC, 1995/1996). Diese Einschätzung wird überwiegend auch in neueren Publikationen geteilt, wenngleich sie heute differenzierter und mehr im Sinne quantitativer Unterschiede erfolgt (Cattley et al., 1998; Doull et al., 1999; Maloney and Waxman, loc. cit.).

In Leberzellkulturen von Kaninchen, Meerschweinchen, Marmosets und Menschen ließen sich mit DEHP bzw. DINP u. a. Peroxisomenproliferatoren bzw. ihren aktiven Metaboliten keine Effekte darstellen. Leberzellen von Ratten und Mäusen - und in geringem Maße auch von Hamstern - zeigten dagegen eine Induktion der Peroxisomenproliferation. (Elcombe et al., 1997; Ashby et al., 1994; Butterworth et al., 1989; Dirven et al., 1993a; Goll et al., 1999; Hasmall et al., 1999; Lake et al., 1984)

Bei den mit DIHP strukturverwandten Stoffen DEHP und DINP besteht neben dem toxikodynamischen Aspekt auch eine toxikokinetische Speziesdifferenz: Primaten zeigen eine im Vergleich zur Ratte nur sehr geringe Bioverfügbarkeit und keine Effekte an der Leber (Rhodes et al., 1986; Kurata et al., 1998; Short et al., 1987; Dirven et al., 1993b). Die Ursachen hierfür sind noch ungeklärt.

Eine Bewertung von DIHP bezüglich Kanzerogenität ist im Augenblick in Ermangelung von Daten aus Langzeitstudien nicht möglich (C: -).

Entwicklungsschäden und Reproduktionstoxizität

Entwicklungsschädigung

Pränatale Toxizitätsstudien