zurück

51: Furan
(Cas-Nr.: 110-00-9)

(BArbBl. 8/1999 S. 52)
Ausgabe: Juli 1999
Stand: Mai 1998

Herstellung und Verwendung:

Furan kommt in Ölen, die durch Destillation von Kiefernharzen gewonnen werden, bei der Verbrennung von Kohle, in Motorabgasen und im Tabakrauch vor [IARC Monographs, 1995].

Die kommerzielle Herstellung von Furan erfolgt durch Decarbonylierung von Furfural in Gegenwart von Katalysatoren. Es wird weiterhin durch Oxidation von Butadien bzw. im Hochtemperaturprozeß in Anwesenheit von Katalysatoren gewonnen.

Furan ist Zwischenprodukt bei der Synthese verwandter organischer Verbindungen, wie Tetrahydrofuran, Pyrrol und Thiophen und Ausgangsstoff bzw. Reaktionspartner bei der Herstellung von verschiedenen Polymerverbindungen, von Pharmazeutika und von Bioziden [IARC Monographs, 1995; NTP, 1993; AIHA, 1993].

Als berufliche Expositionsgrenze wird in der Russischen Föderation ein Grenzwert von 0,5 mg/m³und der Zusatz "Hautreizend" angegeben [ILO, 1991].

Erfahrungen am Menschen:

Daten über eine berufsbedingte Exposition am Menschen liegen nicht vor.

Die Exposition ist mit hoher Wahrscheinlichkeit gering, weil industrielle Prozesse, an denen Furan beteiligt ist, in geschlossenen Systemen ablaufen.

Es ist jedoch von einer minimalen Exposition der Allgemeinbevölkerung auszugehen, da der Kontakt mit Produkten, die durch Furan verunreinigt sind, nicht auszuschließen ist. So wurden im Um von normalen gesunden Menschen eine Reihe von Furanverbindungen nachgewiesen [NTP, 1993].

Toxikokinetik und Metabolismus:

Für kinetische Untersuchungen erhielten männliche F344-Ratten 8 mg/kg KG radioaktiv markiertes Furan in Maisöl 1x am Tag bis zu 8 Tagen mit dem Futter. Furan wurde schnell absorbiert. Nur 14 % der verabreichten Menge an Furan wurde unverändert ausgeatmet. Nach Verabreichung einer einfachen Dosis von 8 mg/kg wurde nach 24 Stunden 24,8 % des radioaktiv gekennzeichneten Furans als Kohlendioxid nachgewiesen, 25,3 % wurde im Urin vorwiegend als Mercapturate eliminiert und 20,4% wurde in den Fäzes gefunden. 19,4 % Furan war im Gewebe angereichert, davon 13 % in der Leber, kleinere Mengen in der Niere und im Gastrointestinaltrakt. Nur 20 % des in der Leber angereicherten Furans konnte mit organischen Lösemitteln extrahiert werden, der Rest war kovalent an Makromoleküle gebunden, aber nicht an die DNa der Leberzellen.

Die Metabolisierung von Furan erfolgt durch eine Cytochrom P450-katalysierte Oxidation unter Bildung eines reaktiven Zwischenprodukts (cis-2-Buten-1,4-dial), das befähigt ist, mit zellulären Makromolekülen zu reagieren [IARC, 1995; NTP, 1993].

Neuere kinetische Untersuchungen an isolierten Ratten-, Mäuse- und menschlichen Hepatozyten (10 ppm wurden 4 Stunden inkubiert) bestätigen die Bioaktivierung von Furan durch Cytochrom P450 2E1. Die Metabolisierungsreaktion folgt einer Michaelis-Menten-Kinetik [Kedderis et al, 1996].

In einer weiteren Arbeit wird ebenfalls cis-2-Buten-l,4-dial als Hauptmetabolit von Furan festgestellt und chemisch charakterisiert [Chen et al. 1995].

Wirkungsweise:

Im Tierversuch wirkt Furan zytotoxisch und verursacht bevorzugt Nekrosen in den Organen Leber, Niere und Lunge. Die Zellen dieser Organe (Hepatozyten, tubuläre Epithelzellen, Clara-Zellen) weisen einen hohen Gehalt an Cytochrom P450 und seinen multiplen Formen auf.

Eine intraperitoneale Injektion hoher Dosen von Furan (100 bis 300 mg/kg) an männliche Swiss-Albino-Mäuse verursachte nach 48 Stunden toxische Leber- und Nierenschädigungen (zentrilobulare hepatische Nekrose und koagulative Nekrose des proximalen Tubuli contori der äußeren Nierenrinde). [IARC Monographs, 1995; NTP, 1993].

Bei einer einmaligen oralen Verabreichung von 30 und 50 mg/kg Furan, gelöst in Maisöl, an Gruppen von je 5 männlichen B6C3F1/CrI-BR-Mäusen und F344/CrBR-Ratten (die Tiere wurden zu verschiedenen Zeiten getötet: zwischen 12 Stunden und 8 Tagen nach der Behandlung) zeigten sich hepatozelluläre Nekrosen und es wurden verstärkte Enzymaktivitäten beobachtet [IARC Monographs, 1995].

Die hohe Toxizität von Furan wird durch die Bildung des durch Cytochrom P450 erzeugten reaktiven En-Dialdehyd- Metaboliten erklärt [NTP, 1993].

In einer neueren Studie wird die kovalente Bindung von cis-2-Buten-1,4-dial an Proteine untersucht und bestätigt [Chen et al, 1997].

Es liegt eine Studie vor, in der der Einfluß des hepatotoxischen Metabolismus von Furan auf die hepatischen Mitochondrien untersucht wurde [Mugford et al, 1995, 1997]. Männlichen F344-Ratten wurde 0, 8, 15, und 30 mg/kg Furan, gelöst in Maisöl, verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der Applikation getötet und die hepatischen Mitochondrien isoliert.

In in-vitro-Testreihen wurden frisch isolierte Ratten-Hepatozyten mit 2 - 100 µmol Furan für 1 - 4 Stunden inkubiert. Die Ergebnisse zeigten sowohl in vivo als auch in vitro eine Verringerung des ATP-Gehaltes in den Hepatozyten. Dies führte zum Entkoppeln der oxidativen Phosphorylierung und beeinflußte die mitochondriale Atmung. Die mitochondrialen Schädigungen waren von der Furankonzentration und von der Inkubationszeit abhängig und waren irreversibel. Sie wurden durch die Cytochrom-P450-abhängige Metabolisierung von Furan zu cis-2-Buten-1,4-dial verursacht. Durch eine Vorbehandlung der Hepatozyten mit 1-Phenylimidazol, einem Cytochrom-P450-Inhibitor, konnten diese mitochondrialen Veränderungen verhindert werden.

Nach Meinung der Autoren bewirkt der ATP-Verlust in den Hepatozyten allein noch keinen Zelltod, er ist aber als dessen Vorläufer ("an early event in cell death") anzusehen und initiiert offensichtlich eine Kaskade irreversibler Ereignisse, die den Zelltod herbeiführen.