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37. Pentachlorphenol (PCP)
(CAS-NR.: 87-86-5)

(BArbBl. 5/98 S. 80)
(Stand: November 1997)

Einleitung

Pentachlorphenol (PCP) wurde vor einigen Jahren von der IARC als krebserzeugend im Tierversuch eingestuft (sufficient evidence in experimental animals, possibly carcinogenic to humans, group 2 B; IARC, 1991). In der BR Deutschland wurde PCP von der MAK-Kommission in gleicher Weise als krebserzeugend im Tierversuch (III A2) eingestuft (DFG, 1990). Anlaß war eine positive Kanzerogenitätsstudie bei der Maus, die im Rahmen des National Toxicology Program durchgeführt worden war (NTP, 1989).

1994 wurde PCP von der Europäischen Kommission als krebserzeugend Kategorie 3 (K: 3) eingestuft. Da die Europäische Kommission keine offiziellen Begründungen für ihre Einstufungen veröffentlicht, ist die Einstufungsgrundlage nicht bekannt. Aufgrund der Einstufungskriterien der EU sind als Gründe zu vermuten, daß PCP nur bei einer Spezies, der Maus, nachweislich Tumoren erzeugte und daß Gentoxizitätstests keine eindeutigen Hinweise auf ein gentoxisches Potential von PCP lieferten.

Ein weiterer möglicher Grund ist, daß die NTP-Studie an der Maus mit technischen PCP-Produkten unterschiedlichen Reinheitsgrades durchgeführt wurde und daß einige der Verunreinigungen, insbesondere chlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane im ppm-Bereich sowie Tetrachlorphenole im Prozentbereich, wesentlich zur Bildung oder Entwicklung von Tumoren beigetragen haben könnten. Von den Autoren der NTP-Studie wie auch vom Peer Review-Kommittee wurde es allerdings aufgrund des Studiendesigns und umfangreicher Untersuchungen im Rahmen der Studie als unwahrscheinlich angesehen, daß die Verunreinigungen anstelle von PCP die Tumoren verursacht haben könnten.

In den letzten Jahren sind zusätzlich zu dem vorhandenen Wissen über Metabolismus und Gentoxizität von PCP weitere Erkenntnisse hinzugekommen, die es ermöglichen, einen wahrscheinlichen Mechanismus der Tumorauslösung durch PCP zu belegen (Hydrochinonbildung und Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies durch Redox-Cycling) Dieser Mechanismus ist nicht nur bei der Maus, sondern auch beim Menschen möglich. Dies bedeutet, daß PCP gemäß den EU-Kriterien als krebserzeugend in die Kategorie K 2 eingestuft werden kann, weil ein eindeutig positiver Nachweis der krebserzeugenden Wirkung an einer Spezies sowie unterstützende Hinweise wie Gentoxizitätsdaten und Stoffwechsel- bzw. biochemische Untersuchungen vorliegen. Ferner wird aufgrund reproduktionstoxischer Daten die Einstufung von PCP als fruchtschädigend vorgeschlagen.

Kanzerogenitätsstudien mit PCP

Studien an der Ratte

Eine Fütterungsstudie an Ratten über 2 Jahre mit gereinigtem technischem Pentachlorphenol (PCP) in Dosierungen von 0, 1, 3, 10 und 30 mg/kg/Tag und 25 Tieren pro Dosisgruppe verlief negativ. Die Aussagekraft der Studie wird jedoch durch die kleinen Dosisgruppen sowie dadurch erheblich beeinträchtigt, daß bei der höchsten Dosierung kaum Anzeichen toxischer Effekte feststellbar waren und somit die maximal tolerierte Dosis nicht erreicht worden war (Schwetz et al., 1978). Diese Studie wurde von der IARC (1991) wegen unzureichender Validität nicht berücksichtigt.

Studien an der Maus

Neuere Untersuchungen zur Kanzerogenität von PCP wurden in 2 Fütterungsstudien an B6G3F₁-Mäusen über 2 Jahre mit einem technischen Mischprodukt - im folgenden als Roh-PCP bezeichnet - und mit dem Produkt Dowicide EC-7 durchgeführt (NTP, 1989). Beide Produkte mit Reinheitsgraden von 90,4% bzw. ca. 91 % PCP enthielten eine Reihe von Verunreinigungen in unterschiedlichen Anteilen, darunter Tetrachlorphenol (3,8 bzw. 9,4 %) sowie Spuren von penta- bis octachlorierten Dibenzodioxinen und -furanen. Das technische Rohprodukt enthielt darüber hinaus mehrere hochchlorierte Hydroxydiphenylether bzw. Hydroxydibenzofurane (zusammen ca. 6 %).

Dosierungen und Tumorinzidenzen der Fütterungsstudien mit technischem Roh-PCP und mit Dowicide EC-7 sind in Tabelle 1 angegeben. Gegen Mitte und Ende beider Studien trat bei Dosierungen von 200 ppm und darüber zumindest zeitweise Körpergewichtsreduktion auf (4-22 %); weibliche Mäuse waren stärker betroffen als männliche Mäuse. Technisches Roh-PCP erzeugte bei männlichen Mäusen in linearer Dosisabhängigkeit Leberzelltumoren, Phäochromocytome und Hämangiosarkome. Bei den weiblichen Mäusen war der substanzbedingte Anstieg der Tumorinzidenzen nur bei Leberzelltumoren und Hämangiosarkomen feststellbar und nur bei den Hämangiosarkomen strikt dosisabhängig.

Dowicide EC-7 erzeugte bei männlichen und weiblichen Mäusen dosisabhängig Leberzelltumoren und Phäochromozytome. Wie schon mit technischem PCP waren auch mit Dowicide EC-7 die Tumorinzidenzen bei männlichen Mäusen in linearer Weise und stärker ausgeprägt als bei weiblichen Mäusen. Hingegen stiegen mit Dowicide EC-7 bei den weiblichen Mäusen die Hämangiosarkome strikt dosisabhängig an, während bei den männlichen Mäusen eine Dosisabhängigkeit der Hämangiosarkome nicht bestand; gleichwohl war bei den männlichen Mäusen gegenüber den Kontrollen die Häufigkeit der Hämangiosarkome erhöht.

In beiden Studien traten nichtneoplastische Veränderungen auf. In der Leber wurden in beiden Studien dosisabhängig "Clear Gell Foci", chronische Entzündungen, Pigmentablagerungen, Nekrosen, Cytomegalie, Proliferation hämatopoetischer Zellen und Gallengangshyperplasie gefunden. Dosisabhängig vermehrt wurden nach Behandlung mit technischem Roh-PCP extramedulläre Hämatopoese in der Milz und nach Behandlung mit Dowicide EC-7 lokale Entzündungen der Nasenschleimhaut sowie Metaplasien des Riechepithels nachgewiesen.

Bei vergleichbarer Dosis ist die Tumorhäufigkeit in der Leber von mit technischem Roh-PCP behandelten Tieren deutlich höher. Die deutet auf einen Einfluß von Verunreinigungen, z.B. von chlorierten Dioxinen und Furanen hin.

Die Studie wurde von der IARC (1991) als valide und als Beweis für die krebserzeugende Wirkung von PCP im Tierversuch bewertet. Eine detaillierte Betrachtung des möglichen Einflusses von Verunreinigungen des PCP auf die Tumorhäufigkeit wurde von der IARC jedoch nicht vorgenommen.

Verunreinigungen des PCP als Ursache der krebserzeugenden Wirkung?