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2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-pdioxin
(CAS-NR.: 1746-01-6)

Ausgabe: Oktober 2002
Stand: Mai 2002

Vorbemerkung

Die nachfolgende Darstellung der nach den EG-Kriterien einstufungsrelevanten erbgutverändernde und krebserzeugende Wirkung des 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-pdioxins (TCDD) stützt sich im wesentlichen auf die Begründungen der Bewertungen der International Agency for Research on Cancer (IARC) von 1997 (IARC, 1997) und der Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe (MAK - Kommission) der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) von 1999 (MAK, 1999) und, soweit letztere darauf aufbaut, von 1993 (MAK, 1993). Weitere Grundlagen waren darüber hinaus die Bewertungen der US-EPa von 1992 und 2000 (EPA, 1992, 2000).

Die reproduktionstoxischen Eigenschaften des TCDD werden in einem gesonderten Positionspapier bewertet.

Aufnahme, Verteilung, Metabolismus, Elimination

Zur inhalativen Aufnahme wurden keine Daten gefunden, nach intratrachealer Instillation wurde allerdings eine Resorption von 92 % beobachtet (EPA, 1992).

Quantitative Angaben für die Aufnahme über den oralen Pfad belaufen sich für den Menschen auf ca. 90 % Absorption (Poiger und Schlatter, 1986). Bei Säuglingen wird eine Resorptionsrate von > 97 % gefunden (Körner et al., 1992). Im Tierversuch wurden 50 bis 80 % Resorption festgestellt (Ahlborg und Victorin, 1987).

Die dermale Aufnahme bei Ratten betrug in Abhängigkeit von der applizierten Menge und dem Vehikel 17 - 40 % (EPA, 1992). Die dermale Penetrationsrate durch die intakte menschliche Haut wurde unter physiologischen Bedingungen in vitro mit 6 bis 170 pg/cm2 und Stunde bestimmt (EPA, 1992). Die Werte deuten auf eine langsame Penetration durch die Haut hin, wobei die Hornschicht als Reservoir dient (Weber et al. 1991). Die Bioverfügbarkeit ist nach dermaler Exposition vermutlich geringer als 1 % (Van den Berg et al. 1994).

TCDD ist sehr lipophil und besitzt ein hohes Bioakkumulationspotential. Es wird schnell im Organismus verteilt und reichert sich bevorzugt in fetthaltigen Matrices an. Bezüglich der Organverteilung existieren große Speziesunterschiede. Die Plazentaschranke wird überwunden (EPA, 1992; Ware, 1988; Krowke, 1987).

Die Metabolisierung des TCDD erfolgt über P450-abhängige Enzyme als Epoxidierung und Chlorabstraktion. Bei der Ratte wurden oxidative und reduktive Dechlorierung, Spaltung der Sauerstoffbrücke und die Bildung von Glucuroniden gezeigt. Der Anteil an nicht metabolisiertem TCDD ist hoch (Ware, 1988). Eine Zusammenfassung der Untersuchungen zum Metabolismus und ein Schema der Stoffwechselwege von TCDD finden sich in Van den Berg et al. (1994).

Die Ausscheidung erfolgt i.w. über die Faeces. Es wurden starke Unterschiede in den Eliminationshalbwertszeiten bei verschiedenen Spezies gefunden. Bei Nagern lagen die Halbwertszeiten bei 10 - 30 Tagen. Bei Primaten wurden bis zu 500 Tagen gemessen (Ware, 1988; Bowman et al., 1989).

Nach oraler Aufnahme einer Dosis von 105 ng [1,6-³H]-TCDD (13,0
μ Ci) durch einen 42 Jahre alten und 92 kg schweren Mann wurden mehr als 87 % resorbiert. 11,5 % wurden innerhalb von 3 Tagen mit den Faeces ausgeschieden. Zwischen dem 7. und 125. Tag wurden täglich nur noch 0,03 % der Dosis im Stuhl eliminiert. Es resultierte eine Halbwertszeit von 5,8 Jahren (Poiger und Schlatter, 1986).

Die Halbwertszeit von TCDD wurde zudem in einer Reihe von Studien an exponierten Erwachsenen abgeschätzt, wobei Werte zwischen 3,5 und 11,3 Jahren erhalten wurden (Flesch-Janys, 1997; Flesch-Janys et al., 1996; Michalek et al., 1996; Needham et al., 1997/98; Pirkle et al., 1989; Poiger und Schlatter, 1986; Schlatter, 1991; Wolfe et al., 1994). Danach hängt die Halbwertszeit von mehren physiologischen Faktoren ab und ist nicht konstant (Kreuzer et al., 1997). Sie ist in etwa proportional zur Masse an Fettgewebe und nimmt bis zum Alter von ca. 40 Jahren zu (Filser et al., 1997).

Dioxine können auch über die Muttermilch ausgeschieden werden (EPA, 1992; Ware, 1988; Krowke, 1987).

Genotoxizität, Mutagenität

Von verschiedenen Gremien wurde TCDD als nicht (direkt) gentoxisch bewertet (EC, 2000; COM, 1999; MAK, 1999; IARC, 1997). Der Beraterkreis Toxikologie des Ausschusses für Gefahrstoffe schließt sich diesen Bewertungen an. An dieser Stelle soll deshalb auf die umfangreiche Darstellung der Datenlage verzichtet werden.

Kanzerogenität

Erfahrungen beim Menschen

Epidemiologische Studien, bei denen eine Exposition gegenüber TCDD gegeben war, sind in der Begründung der Einstufung der MAK-Kommission von 1993 zusammengefasst und bewertet. Im folgenden wird auf den damaligen Sachstand (MAK, 1993, dort die Tabellen 2 bis 6 und 8) aufgebaut und nur die danach vorgelegten Aktualisierungen der wichtigsten Kohorten sowie neuere Studien dargestellt. Die Ausführungen basieren dabei vornehmlich auf die Begründung der Bewertung der MAK - Kommission der DFG von 1999 (MAK, 1999).

Kohorten-Studien Steenland et al., 1999

In dieser Nachfolgeuntersuchung der von Fingerhut et al. (1991) beschriebenen Kohorte von 5.132 Arbeitern aus 12 Betrieben der USa wurde der Beobachtungszeitraum um 6 Jahre bis 1993 erweitert und die Daten reevaluiert.

Für die Gesamtkohorte waren für folgende Lokalisationen die standardisierten Mortalitätsraten (SMR) im Vergleich zur US-Bevölkerung signifikant erhöht (KI = Konfidenzintervall):