zurück

Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP)
(CAS-Nr.: 117-81-7)

Ausgabe: März 2001
Ausgabe: November 2000

A) MUTAGENE EFFEKTE:

Im Risk Assessment Report werden die Daten zur Mutagenität insgesamt als negativ bei valider Datenbasis bewertet.

Eine tabellarische Übersicht zu den Mutagenitätstesten mit DEHP findet sich im EU Risk Assessment Report, Kap. 4.2.7. Darin referiert sind folgende in vitro Tests (die Originalzitate sind dem EU Risk Assessment Report entnommen):

• 18 Ames-Tests; nach heutigen Bewertungskriterien alle negativ
• 18 Genmutationstests an Pilzen; 4 eindeutig negativ, 2 fraglich
• 8 Genmutationstests an Säugerzellen; 7 hiervon negativ, 1 Maus-Lymphoma Assay; positiv (möglicherweise klastogener Effekt)
• 4 DNA-Strangbruchtests (CHO- und SHE-Zellen, Ratten- und Hamsterhepatozyten); 3 hiervon negativ, an SHE-Zellen nicht eindeutig
• 5 UDS-Tests an Rattenhepatozyten; alle negativ, 1 UDS-Test an Maushepatozyten; negativ
• Zytogenetik an Saccharomyces cervisiae; 1 positiv, 1 negativ
• Zytogenetik an Hamsterleberzellen; positiv
• Zytogenetik an Humanlymphozyten; 3 negativ
• Zytogenetik an CHL- und CHO-Zellen; 5 negativ
• Zytogenetik an SHE-Zellen; positiv

In einer IPCS-Studie zur Validierung von Mutagenitätstests war DEHP in 51 von 67 unterschiedlichen Kurzzeittests negativ (Ashby et al., 1985).

In einzelnen in vitro Untersuchungen zur Klastogenität zeigten DEHP bzw. sein Metabolit Monoethylhexylphthalat (MEHP) schwach positive Wirkungen in Dosisbereichen nahe der Zytotoxizität (Perry et al., 1984; Phillips et al., 1982 und 1986; Rotward et al., 1988; Tsutsui et al., 1993). Tomita et al. (1982) fanden ferner eine erhöhte Anzahl von Revertanten an Salmonella typhimurium Ta 100 bei 5 mg DEHP/Platte. Allerdings betrug dieser Anstieg weniger als einen Faktor 2. Außerdem fehlte eine Dosisbeziehung, da nur eine Konzentration verwendet worden war.

Vier Hauptmetaboliten von DEHP waren ferner negativ in Salmonella typhimurium (Dirven et al., 1991).

Folgende in vivo Studien liegen vor (die Originalzitate sind dem EU Risk Assessment Report entnommen):

Lac I-transgene Mäuse, die 3.000 und 6.000 ppm DEHP im Futter über 120 Tage erhielten, zeigten keinen Anstieg der Markergenmutationsrate in Leber-DNa (Kunz et al., 1993).

DNA-Strangbruchtests an Ratten- und Mäuseleber inkl. UDS erwiesen sich ebenfalls als negativ (Butterworth et al., 1984; Kornbrust et al., 1984; Smith et al., 1987) waren negativ.

Ein Zytogenetiktest am Knochenmark nach oraler Zufuhr von 500, 1.700 und 5.000 mg/kg und Tag über 5 Tage an F344-Ratten ließ keine klastogene Wirkung erkennen (Puttmann et al., 1983).

Zwei Dominant-Letal-(DL-)Tests an Mäusen intraperitonealer bzw. subkutaner Injektion (Singh et al., 1974, Agarwal et al., 1985) zeigten grenzwertig positive Effekte, die sowohl mit einem statistisch inadäquaten Versuchsaufbau als auch mit der bekannten Hodentoxizität der Substanz in Zusammenhang stehen. Nach oraler Zufuhr von DEHP und MEHP fanden sich keine DL-Effekte (Hamano et al., 1980, Rushbrook et al., 1982).

DEHP zeigte keine kovalente Bindung an die Leber-DNa von Ratten bei Schlundsondenverabreichung unabhängig von einer 3-wöchigen Vorfütterungsperiode (von Daeniken et al., 1984).

DEHP führte bei Ratten nach subchronischer Verabreichung zu einem Anstieg des 8-Hydroxyguaninanteils in der Leber-DNa (Takaki et al., 1990). Dies reflektiert eine oxidative DNA-Schädigung, wie man sie z.B. auch bei Ratten auf einer Cholinmangeldiät beobachten kann (Hinrichsen et al., 1990) oder unter anderen Bedingungen von oxidativem Stress (Floyd et al., 1990). Inwieweit ein Kausalzusammenhang dieser DNA-Veränderung mit der Leberkanzerogenität bei Ratten besteht, ist ungeklärt.

DEHP und seine Metaboliten haben sich somit in einer großen Anzahl von Mutagenitätstests fast durchgehend als nicht mutagen erwiesen.

Eine Einstufung gemäß EU-Kriterien erfolgt nicht (M: -).

B) Kanzerogene Effekte:

Im EU-Risk-Assessment-Entwurf vom November 1998 sind auf Seite 132 (Anlage 1) alle Kanzerogenitätsstudien mit DEHP tabellarisch zusammengefasst und auf den Seiten 122 - 131 im Einzelnen beschrieben.

In allen Studien an F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen zeigten sich hepatozelluläre Karzinome und neoplastische "nodules" bzw. hepatozelluläre Adenome und Karzinome. Experimente mit limitierten Tierzahlen an männlichen Wistar-Ratten (20.000 ppm; Tamura et al., 1990 b) bzw. Sprague-Dawley-Ratten (20.000 ppm; Ganning et al., 1987) ließen keine Tumoren erkennen; dies schließt eine tumorigene Wirkung auch bei diesen Stämmen nicht aus, zeigt jedoch, dass sie offenbar weniger empfindlich sind. Bei den Fischer-Ratten traten Tumoren ab etwa 2.500 ppm auf, während 500 ppm (entspr. ca. 140 - 180 mg/kg KGW) zu keiner erhöhten Tumorrate mehr führten, allerdings noch zu Lebervergrößerungen (David et al., 1999). Bei Mäusen zeigte sich ein Anstieg der Lebertumorrate (Karzinome + Adenome) bereits bei 500 ppm (entspr. 98 - 117 mg/kg KGW u. Tag).

DEHP ist nicht gentoxisch. Seine tumorpromovierende Wirkung auf die Leber von Nagern korreliert mit einer chronischpersistierenden Hepatomegalie (Lebervergrößerung), die ebenfalls nur am Nager beobachtet wird und mit einer bestimmten Form von Enzyminduktion (Peroxisomenproliferation) einhergeht. Es handelt sich um einen schwellenabhängigen pleiotropen Effekt, der zumindest initial mit vermehrter DNA-Synthese verbunden ist. Bei Ratte und Maus stellt dieses Phänomen potentiell eine lebertumordisponierende Stoffwechselsituation dar.

Allerdings ist die tatsächliche Kanzerogenität der einzelnen Peroxisomenproliferatoren höchst unterschiedlich ausgeprägt. Von prognostischer Aussagekraft sind die Höhe der Wirkschwelle und das Ausmaß der Lebervergrößerung, weniger die maximale Peroxisomendichte und Enzymaktivität im Hochdosisbereich. Ausführlich untersucht in dieser Hinsicht wurden verschiedene lipidsenkende Arzneistoffe und die Phthalsäureester DEHP und Diisononylphthalat (DINP). Die Phthalsäureester gehören zu den eher schwach wirksamen Verbindungen, so dass relativ hohe Dosen zur Auslösung dieses Effektes erforderlich sind.

Nicht-Nager zeigen eine weitgehende Resistenz gegenüber dem Phänomen der Peroxisomenproliferation (s. u.) und der hiermit assoziierten Effekte wie Enzyminduktion, Hepatomegalie und Tumorinduktion. Hamster zeigen hingegen noch schwache Effekte (Lake et al., 1984).