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2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan
(CAS-Nr.: 4524-95-2)
Ausgabe: Januar 2006
Stand: März 2005
20 mg/m3
5 ml/m3
Stoffcharakterisierung
| Synonyme: | 2-Methyl-2-azanorbornan
Texacat EPS 7303 Thancat AN 10 EPS 7303 |
| Strukturformel: |  |
| Summenformel: | C7H13N |
| Molekulargewicht: | 111,19 g/Mol |
| CAS-Nr.: | 4524-95-2 |
| Schmelzpunkt: | < -72 °C |
| Siedepunkt: | 134 C (977 hPa) |
| Dampfdruck: | 1080 Pa (20°C) |
| Hydrolysegeschwindigkeit: | nicht hydrolyseempfindlich |
| Wasserlöslichkeit: | vollständig mischbar |
| Fettlöslichkeit: | vollständig mischbar (37°C) |
| Verteilungskoeffizient: | 1,09 (150 mg/l, 25°C) |
| (log PO/W) | 0,48 (60 mg/l, 25°C) |
Allgemeiner Wirkcharakter
Die Wirkung von 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan wird durch seinen alkalischen Charakter maßgeblich bestimmt. In der akuten oralen, dermalen und inhalativen Studie, im Hautreiztest sowie im 2-, 4- und13-Wochen-Inhalationsversuch wurden dosisabhängig in ihrem Schweregrad zunehmende, z. T. massive Veränderungen der direkt belasteten Gewebebeschrieben. Die gute Wasserlöslichkeit des2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan erklärt die bei Inhalation beobachtete vorrangige Wirkung im oberen Atemtrakt.
Die vorliegenden Untersuchungen zeigen kein sensibilisierendes und kein mutagenes Potential des Stoffes.
Erfahrungen am Menschen
Erfahrungen am Menschen liegen nach den bisher eingereichten Unterlagen nicht vor.
Tierexperimentelle Befunde Akute Toxizität
Orale Aufnahme
In einer akut oralen Studie mit 14-tägiger Nachbeobachtung wurden 0,1;0,3 & 1 ml/kg KGW (entspricht 89; 267 & 890 mg/kg KGW) der unverdünnten Substanz mittels Schlundsonde einmalig an männliche und weibliche Wistar-Ratten verabreicht. Die niedrigste Dosierung wurde von allen Tieren beiderlei Geschlecht überlebt. Während die Gabe von267 mg/kg KGW von allen Männchen überlebt wurde, starb 1 weibliches Tier bereits zwei Stunden nach Applikation; ein weiteres Weibchen verstarb nach einem Tag. In der höchsten Dosierung überlebte kein Tier den ersten Tag; die Mehrzahl der Tiere war bereits eine Stunde nach Gabe des Stoffes verstorben. Bei allen verstorbenen Tieren wurden vor dem Exitus Streckkrämpfe beobachtet. Die Sektion zeigte eine blutige Durchtränkung der Magenschleimhaut. Die LD50-Werte gibt Tabelle 1 wieder (Hapke & Kietzmann 1987a).
Dermale Aufnahme
In einer dermalen akuten Studie wurde je 5 männlichen und weiblichen Wistar-Ratten 0,5; 1,0 (nur
); 1,1 (nur
); 2,2; 3,3 & 4,4 (nur) ml/kg KGW unverdünnte Substanz (entspricht 445; 890 (nur); 980 (nur); 1960; 2940 & 3920(nur) mg/kg Körpergewicht) einmalig auf die geschorene Rückenhaut aufgetragen. Ein Ablecken der Substanz wurde durch Haltung der Tiere in kleinen Käfigen verhindert, ohne sie vollständig zu immobilisieren. Die niedrigste Dosierung wurde von beiden Geschlechtern ohne Todesfälle vertragen. Die Applikation von 890 mg/kg KGW wurde von den männlichen Tieren ebenfalls vertragen, während zwei weibliche Tiere durch eine Dosis von 980 mg/kg KGW verstarben (2 bzw. 6 Stunden nach Applikation). Bei den männlichen Tieren tratenerste Todesfälle bei 1960 mg/kg KGW ein. Sie steigerte sich dosisabhängig bei beiden Geschlechtern bis zur vollständigen Mortalität in der jeweils höchsten Dosierung und traten innerhalbder ersten sechs Stunden nach Applikation auf. Für alle Tiere wurden vor dem Exitus Streckkrämpfe beschrieben. In der 14-tägigen Beobachtungsphase zeigten alle Tiere Nekrosen im behandelten Bereich derRückenhaut. Das Ausmaß der Nekrosen war dosisabhängig; beiden überlebenden Tieren der oberen Dosierungen kam es zu einervollständigen Abstoßung der mit der Testsubstanz behandelten Hautfläche während der Nachbeobachtung. Die LD50-Werte sind in Tabelle 1 wiedergegeben (Hapke & Kietzmann 1987b).
Inhalative Aufnahme
Leuschner et al. (1990a) exponierten zur Bestimmung der akuten inhalativen Toxizität je 5 männliche & weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Kopf-Nasen-Exposition) über 4 Stunden einmalig gegen 6190 und 7590mg/m3 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan als Aerosol. Als MMAD wurde ein Wert von 1,13 µm bestimmt. Mit Ausnahme von blutverschmierten Nasenöffnungen direkt im Anschluss an die Exposition (3 bis 6 Stunden) wurden bei der Sektion der Tiere keinerlei Befunde erhoben; in der 14-tägigen Nachbeobachtungszeit starb kein Versuchstier. Angaben zur LC50 finden sich in Tabelle 1.
In einem 2-wöchigen Vorversuch zur subchronischen Inhalationsstudie wurden je 5 Sprague-Dawley Ratten gegen 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan Dampf in einer Konzentration von 970 und 4410 mg/m3 exponiert. Alle Tiere der höheren Dosisgruppe verstarben nach der ersten Exposition. Die niedrige Konzentration wurde ohne akute Todesfälle vertragen (Coombs et al., 1995a). Die Sektion der hoch exponierten Tiere zeigte Blutungen inder Nasenhöhle (9/10) und nekrotische Veränderungen in Nase, Larynx und Lunge (10/10).
Intraperitoneale und intravenöse Gabe
Zur Bestimmung der Dosierungen im Mikronukleustest (Korn et al., 1989) wurde je 2 NMRI Mäusen pro Geschlecht und Dosierung 50; 100; 250 und 500 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Die beiden oberen Dosierungen führten zu T1odesfällen. Angaben zur Häufigkeit der Todesfälle finden sich im Prüfbericht nicht. Die unteren Dosierungen wurden ohne Todesfälle vertragen. Die Tiere der 100 mg/kg Gruppe reagierten 45 Minuten nach Injektion mit red. Aktivität und Ataxie. In der 50 mg/kg Gruppe traten red. Aktivität und Ataxie ebenfalls auf, die Effekte waren nur leicht ausgeprägt und reversibel innerhalb von 30 Minuten nach Injektion.
In der Datenbank RTECS (2002) wird ein Versuch der US Army mit intravenöserApplikation von 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan dokumentiert. Mit Ausnahme der LD50 von 56 mg/kg werden keine weiteren Details gegeben. Es wird allerdings ausgeführt, dass das zugrundeliegende Dokument keine Angaben zu Vergiftungserscheinungen wiedergibt.
Tabelle 1:Angaben zur akuten Letalität von 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan
| Aufnahmeweg | Spezies | Stamm | Geschlecht | LD50 bzw. LC50 | Literatur | ||
| oral | Ratte | Wistar | |
280 | mg/kg | Hapke & Kietzmann, 1987a | |
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350 | mg/kg | |||||
| dermal | Ratte | Wistar | |
2140 | mg/kg | Hapke & Kietzmann, 1987b | |
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1510 | mg/kg | |||||
| inhalativ | Aerosol | Ratte | Sprague Dawley |  |
> 7590 | mg/m3 (4h) | Leuschner et al., 1990a |
| Dampf | |
> 970 < 4410 |
mg/m3 (6h) | Coombs et al., 1995a | |||
| intraperitoneal | Maus | NMRI | |
>100 <250 |
mg/kg mg/kg |
Korn et al., 1989 | |
| intravenös | Maus | k. A. | |
56 | mg/kg | RTECS, 1992 | |
Subakute und subchronische Toxizität Inhalative Aufnahme
Folgende Inhalationsstudien mit wiederholter Verabreichung liegen für 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan vor:
Tabelle 2: Übersicht über die Luftkonzentrationen und die Zielorgane der Inhalationsstudien.
| Studiendauer | NOAEL | Luftkonzentrationen und Zielorgane | ||
| 14 Tage (Dampf) |
46 mg/m3 | 170 mg/m3 | 979 mg/m3 | 4410 mg/m3 |
| Nasenpassage, Larynx | Nasenpassage, Larynx, Trachea | Nasenpassage, Larynx, Trachea, Lunge | ||
| 28 Tage (Aerosol) | 1500 mg/m3 | 3200 mg/m3 | 7600 mg/m3 | |
| Nasenpassage, Lunge | Nasenpassage, Lunge | Nasenpassage, Lunge | ||
| 90 Tage (Dampf) | 20 mg/m3 | 96 mg/m3 | 380 mg/m3 | |
| Nasenpassage, Trachea, Lunge, Hoden | Nasenpassage, Trachea, Pankreas, Hoden, Ovarien | |||
In einem 2-Wochen-Inhalationstest (Vorstudie) wurde2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan als Dampf (Kopf-Nasen-Exposition) je 5 Sprague-Dawley-Ratten pro Konzentration und Geschlecht an 6 Stunden pro Tag,5 Tage pro Woche in Konzentrationen von 46; 170; 970 und 4410mg/m3 verabreicht (Coombs et al, 1995a). Alle Tiere der 4410mg/m3 Gruppe starben bereits am 1. Versuchstag. Diese Konzentration bleibt daher im Folgenden unberücksichtigt. Als Ergebnis der Sektion dieser Tiere werden schwere nekrotische Veränderungen in Lunge und Trachea beschrieben. Auf die Konzentration 970 mg/m3 reagierten die Ratten während der Exposition mit Salivation, halbgeschlossenen Augen, Keuchen,Rötung der Schnauze. Außerhalb der Expositionsintervalle zeigten die Tiere Tremor, verstärkte, laute Atmung, Lethargie und Salivation. Diese Effekte werden in den beiden unteren Konzentrationen (46 & 170mg/m3) und der Kontrolle nicht beschrieben. Die Tiere derhöchsten Konzentration verloren während des Versuches Gewicht.Mikroskopisch wurden in dieser Konzentration nekrotische Veränderungen der Nase und des Larynx, in der mittleren Konzentration lediglich der Nase beobachtet. Betroffen waren jeweils alle Versuchstiere; der Schweregrad der Veränderungen zeigte allerdings eine direkte Dosisabhängigkeit.Die niedrigste Konzentration (46 mg/m3) stellt den NOAEL dieser Studie dar. Detaillierte Angaben zur Wirkung des Stoffes in dieser Studie finden sich in den Tabellen 3a( ) und 3b ( ).
2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan wurde in einem subakuten Inhalationsversuch(28 Tage) als Aerosol an Sprague-Dawley-Ratten getestet (Leuschner et al, 1990b). Neben Luft als Kontrolle wurden die Versuchstiere (5 & 5 pro Gruppe) gegen1500; 3200 und 7600 mg/m3 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptanexponiert. In der höchsten Dosierung wurden zusätzlich 5 d und 59 Ratten für eine 2-wöchige Nachbeobachtung exponiert. Die Expositionerfolgte an 6 Stunden pro Tag, 7 Tage pro Woche als Nasenexposition. Fürdas generierte Aerosol wurde ein mittlerer aerodynamischer Durchmesser von ca. 1 µm ermittelt.
Innerhalb der ersten 14 Tage der Exposition starb die Hälfte der Versuchstiere der höchsten Konzentration sowie ein weibliches Tier der mittleren Gruppe am Tag 25. Als Todesursache werden innere Blutungen in Lunge,Hoden, Nebenhoden, Gastrointestinaltrakt und Hirn beschrieben. Die Exposition der Hochdosisgruppe wurde aufgrund der hohen Mortalität nach 14 Tagen abgebrochen. Futterverbrauch und Körpergewichtsentwicklung der Tierewaren dosisabhängig reduziert. Die Organgewichte waren gegenüber den Kontrollen nicht beeinflusst. Bei der makroskopischen Untersuchung waren die überlebenden Tiere unauffällig. Mikroskopisch zeigten 19/20 Tiere der hohen und 10/10 Tiere der mittleren Konzentration Nekrosen in der Schleimhaut der Nasen. Diese waren in der niedrigen Konzentration noch bei3/5 männlichen Ratten, nicht aber bei den weiblichen Tieren zu beobachten.Die vorderen Bereiche der Nase waren deutlicher betroffen. Weitere Angaben finden sich in Tabelle 4.
Ein NOAEL lässt sich aus dieser Studie nicht ableiten. Eine Benchmark-Dosiskann aus diesem Versuch ebenfalls nicht abgeschätzt werden. Da die oberen beiden Konzentrationen bei allen Tieren zu Nekrosen in der Nasenschleimhaut führte, ginge als einzig relevanter Messpunkt die untere Konzentration in diese Berechnungen ein.
Die Untersuchung von 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan in einer subchronischen Inhalationsstudie erfolgte, aufbauend auf den 2-wöchigen Vorversuch, an Sprague-Dawley-Ratten (Coombs et al., 1995b). Die Exposition erfolgte über 6 Stunden/Tag, 5 Tage/Woche als Dampf. Neben Luftkontrollen wurden Konzentrationen von 20; 96 und 380 mg/m3 eingesetzt. Pro Dosis und Geschlecht wurden 10 Tiere exponiert. Die Tiere der Hochdosisgruppe zeigten während der Exposition typische Reaktionen auf die Belastung mit einem reizenden Stoff (Lecken des Maules, Reiben des Fells). Außerhalb der Expositionen kam es in dieser Gruppe zu Verfärbung des Fells,generalisiertem Haarverlust, lauter Atmung, aggressivem Verhalten.Körpergewicht und Futteraufnahme war im Vergleich zur Kontrolle reduziert. Die Tiere der anderen Gruppen waren unauffällig.
In einer ophthalmologischen Untersuchung am Ende des Versuches war die Cornea aller Tiere der hohen Konzentration und einer Ratte der mittleren Gruppe getrübt.
Histologisch wurden bei allen Tieren der oberen Konzentrationen Entzündungen und Nekrosen in der vorderen Nasenhöhle, Hyperplasie und Plattenepithelmetaplasie des respiratorischen Epithels sowie hyperplastische und degenerative Veränderungen im olfaktorischen Epithel am Nasengang festgestellt. Die Schweregrade waren dosisabhängig und in der mittleren Konzentration weniger schwer ausgeprägt. Detaillierte Angaben könnenden Tabellen 5a () & b ( ) entnommen werden.
Die in der niedrigsten Konzentration (20 mg/m3) beschriebenen Effekte an Nase und Trachea unterscheiden sich in Inzidenz und Schweregrad nicht von den in der Kontrollgruppe beobachteten Effekte. Sie werden daher nicht als substanzbedingt bewertet. Die an Larynx (Plattenepithelmetaplasie, ), Nebennieren(Hyperplasie,) und Lunge (Pneumonitis, )beobachteten Veränderungen wurden in den Kontrollgruppen nicht beschrieben. Für sie wird dagegen keine Dosisabhängigkeit bzw. im Falle der Plattenepithelmetaplasie im Larynx eine "negative Dosisabhängigkeit" beobachtet (vgl. Tabelle 5 a & b). Auch diese Effekte werden daher nicht als substanzbedingt bewertet. Die niedrige Konzentration (20 mg/m3) wird somit als NOAEL betrachtet.
Tabelle 3a: Ergebnisse der 14-Tage-Inhalationsstudien (Dampf) an männlichen Sprague-Dawley-Ratten
| Konzentration | Klinische und makroskopische Beobachtungen | Mikroskopische Veränderungen |
| 0 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: Plattenepithelmetaplasie des Übergangsepithels (1/5, minimal) |
| 46 mg/m3 | ohne Befund | Larynx: Plattenepithelhyperplasie (1/5, minimal) |
| 170 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: Plattenepithelmetaplasie des respiratorischen Epithels / Übergangsepithelmit Entzündung (2/5, minimal - ausgeprägt), Hyperplasie desrespiratorischen Epithels im Nasenseptum (1/5, minimal) und Nasenhöhle (2/5) Larynx: |
| 970 mg/m3 | Salivation, halbgeschlossene Augen, rote Verfärbung um die Schnauze, abgeriebenes Kinn am Käfiggitter, Tremor, schnelle, übertrieben laute Atmung, Körpergewichtsverlust | Nasenpassage: Nekrotische Läsionen (5/5, ausgeprägt - schwer), Plattenepithelmetaplasie des respiratorischen Epithels / Übergangsepithel mit Entzündung (5/5, ausgeprägt), Hyperplasie des respiratorischen Epithel mit Entzündung (5/5, moderat) Larynx: Trachea: |
| 4410 mg/m3 | alle Tiere während der ersten Exposition verstorben Salivation, halbgeschlossene Augen, rote Verfärbung um die Schnauze, abgeriebenes Kinn am Käfiggitter, schwere Atmung, gebeugte Körperhaltung, Krämpfe | Nasenpassage: Nekrose des Plattenepithels, des respiratorischen Epithels und des Übergangsepithel mit Kongestion (5/5, schwer) Larynx: Trachea: Lunge: |
Tabelle 3b: Ergebnisse der 14-Tage-Inhalationsstudien (Dampf) an weiblichen Sprague-Dawley-Ratten
| Konzentration | Klinische und makroskopische Beobachtungen | Mikroskopische Veränderungen |
| 0 mg/m3 | ohne Befund | ohne Befund |
| 46 mg/m3 | ohne Befund | ohne Befund |
| 170 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: Plattenepithelmetaplasie des respiratorischen Epithels (3/5, minimal)/Übergangsepithels (1/5, minimal), Becherzellhyperplasie (1/5, minimal), Hyperplasie im Übergangsepithel (1/5, minimal) Larynx: |
| 970 mg/m3 | Salivation, halbgeschlossene Augen, rote Verfärbung um die Schnauze,abgeriebenes Kinn am Käfiggitter, Tremor, schnelle, übertrieben laute Atmung, Körpergewichtsverlust | Nasenpassage: Nekrotische Läsionen (5/5, ausgeprägt - schwer),Plattenepithelmetaplasie im respiratorischen Epithel und im Übergangsepithel (1/5, moderat; 4/5, ausgeprägt)), Hyperplasie des respiratorischen Epithels mit Entzündung und (4/5, moderat; 1/5, ausgeprägt), Becherzellhyperplasie (1/5, moderat), Degeneration und Entzündung des respiratorischen Epithels (1/5, ausgeprägt) Larynx: |
| 4410 mg/m3 | alle Tiere während der ersten Exposition verstorben
Salivation, halbgeschlossene Augen, rote Verfärbung um die Schnauze,abgeriebenes Kinn am Käfiggitter, schwere Atmung, gebeugte Körperhaltung, Krämpfe |
Nasenpassage: Nekrose des Plattenepithels, des respiratorischen Epithel und des Übergangsepithel mit Kongestion (1/5, ausgeprägt; 4/5, schwer) Larynx: Trachea: Lunge: |
Tabelle 4: Ergebnisse der 28-Tage-Inhalationsstudien (Aerosol) an männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten
| Konzentration | Klinische und makroskopische Beobachtungen | Mikroskopische Veränderungen | |
| 0 mg/m3 | ohne Befund | ohne Befund | |
|
|
1500 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: ulzeröse mukosale Nekrose (3/5, minimal) |
| 3200 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: ulzeröse mukosale Nekrose (4/5, minimal - mäßig) |
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| 7600 mg/m3 | 4/10 Tieren nach 11-12 Tagen verstorben, Dosierung daher nach 14 Tagen beendet
Verstorbene: |
Nasenpassage: ulzeröse mukosale Nekrose (7/10, mäßig; 3/10, ausgeprägt) Lunge: |
|
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0 mg/m3 | ohne Befund | ohne Befund |
| 1500 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: entzündliche Infiltrate (2/5, minimal) Lunge: |
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| 3200 mg/m3 | 1/5 Tieren am 25. Tag verstorben:
aufgeblähter, transparenter Magen-Darm- Trakt |
Nasenpassage: ulzeröse mukosale Nekrose (5/5, minimal - mäßig), entzündliche Infiltrate (1/5, minimal) Lunge: |
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| 7600 mg/m3 | 6/10 Tieren nach 3-13 Tagen verstorben, Dosierung daher nach 14 Tagen beendet
Verstorbene: |
Nasenpassage: ulzeröse mukosale Nekrose (9/10, minimal - mäßig) Lunge: |
Tabelle 5a: Ergebnisse der 90-Tage-Inhalationsstudien (Dampf) an männlichen Sprague-Dawley-Ratten
| Konzentration | Klinische und makroskopische Beobachtungen | Mikroskopische Veränderungen |
| 0 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel (4/10, Spur) Trachea: |
| 0 mg/m3
Recovery |
ohne Befund | Nasenpassage: Hyperplasie im respiratorischen Epithel / Übergangsepithel (3/10, minimal), Eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel (3/10, Spur), Hyperplasie im olfaktorischen Epithel (1/10, minimal), Becherzellhyperplasie in respiratorischen Epithel / Übergangsepithel (1/10, minimal) |
| 20 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: Hyperplasie im respiratorischen Epithel / Übergangsepithel (2/10, minimal),Mineralisation in der Lamina propria in der olfaktorischen Schleimhaut (1/10, minimal), Hyperplasie des olfaktorischen Epithels (2/10, minimal), Einzelzellnekrose (1/10, Spur) und eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen NOAEL Epithel (3/10, Spur) Larynx: Nebenniere: |
| 96 mg/m3 | Hoden: vergrößert (1/10)
Nebenhoden: Abszess (1/10) |
Nasenpassage: Hyperplasie im respiratorischen Epithel / Übergangsepithel (4/10, minimal- moderat), Hyperplasie im olfaktorischen Epithels mit fokaler Entzündung (1/10,minimal), Mineralisation in der Lamina propria unterhalb der olfaktorischen Mukosa (1/10, minimal), Becherzellhyperplasie in respiratorischen Epithel / Übergangsepithel (2/10, minimal), Einzelzellnekrose (1/10, Spur), Atrophie/Disorganisation (1/10, moderat) und eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel (2/10, minimal) Larynx: Trachea: Lunge: Nebenniere: Nebenhoden: Hoden: |
| 380 mg/m3 | Lecken an der Innenseite des Mundes, Reiben des Kinns an den Käfigstangen, Kratzen am Käfigboden, nasses Kinn, braune Verfärbung um die Schnauze, forcierte Atmung, geschlossene Augen reduzierte Futteraufnahme, reduziertes Körpergewicht Lymphknoten: Kongestion (2/10) | Nasenpassage: Entzündung mit Exsudatbildung (5/10, minimal), Nekrose (4/10, moderat), Hyperplasie des respiratorischen Epithels / Übergangsepithels (10/10,moderat), Plattenepithelmetaplasie im respiratorischen Epithel / Übergangsepithel(9/10, moderat), Becherzellhyperplasie in respiratorischen Epithel (6/10, moderat) /Übergangsepithel (6/10, minimal), Entzündung in der Lamina propria unterhalb des respiratorischen /Übergangsepithel (8/10, minimal), Thrombose in den Gefäßen der Lamina propria (1/10, minimal), Eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel (7/10, minimal), Atrophie/Desorganisation des olfaktorischen Epithels (6/10, minimal), Hyperplasie im olfaktorischen Epithel (3/10, moderat) mit Entzündung(1/10), Einzelzellnekrose im olfaktorischen Epithel (5/10, Spur) Trachea: Larynx: Pankreas: Hoden: |
| 380 mg/m3 Recovery | ohne Befund | Nasenpassage: Entzündung mit Exsudatbildung (5/10, minimal), Nekrose (1/10, moderat), Hyperplasie (10/10, minimal - ausgeprägt), Plattenepithelmetaplasie (4/10, minimal) und Becherzellhyperplasie im respiratorischen Epithel / Übergangsepithel(3/10, minimal), Eosinophile Einschlüsse im respiratorischen (1/10, Spur) und olfaktorischen Epithel (1/10, Spur), Hyperplasie im olfaktorischen Epithel (3/10), Entzündung (6/10, moderat) und Fibrose (1/10, minimal) in der Laminapropria unterhalb des respiratorischen Epithel / Übergangsepithel,Einzelzellnekrose im olfaktorischen Epithel (1/10, Spur), Abflachung des respiratorischen Epithels (1/10, minimal), Atrophie/Desorganisation des olfaktorischen Epithels (1/10, minimal) Nebenniere: |
1 Samenbruch (Spermatozele) bezeichnet nach Pschyrembel (255. Auflage) die"infolge Trauma oder Entzündung Ausbildung einer intra- oder extravaginalen Samenretentionszyste meist am oberen Hodenpol mit eiweißreicher, mitunter Spermien enthaltender Flüssigkeit"
Tabelle 5b: Ergebnisse der 90-Tage-Inhalationsstudien (Dampf) an weiblichen Sprague-Dawley-Ratten
| Konzentration | Klinische und makroskopische Beobachtungen | Mikroskopische Veränderungen |
| 0 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: Eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel (4/10, Spur) Trachea: Lymphknoten: |
| 0 mg/m3 Recovery | ohne Befund | Nasenpassage: Entzündung mit Exsudatbildung (1/10, minimal), Eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel (2/10, Spur), Atrophie / Disorganisation des olfaktorischen Epithels (1/10, minimal), Einzelzellnekrose im olfaktorischen Epithel (1/10, minimal), Becherzellhyperplasie im respiratorischen Epithel / Übergangsepithel (1/10, minimal) |
| 20 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: Hyperplasie des olfaktorischen Epithels (1/10, minimal), Atrophie / Disorganisation im olfaktorischen Epithel (1/10, minimal), Einzelzellnekrose in olfaktorischen Epithel (1/10, minimal), Eosinophile Einschlüsse im olfaktorischen Epithel (4/10, Spur) NOAEL Trachea: Larynx: Lunge: |
| 96 mg/m3 | ohne Befund | Nasenpassage: Hyperplasie im olfaktorischen Epithel (1/10, minimal), Hyperplasie im respiratorischen Epithel / Übergangsepithel (1/10, minimal) Larynx: Lunge: Trachea: |
| 380 mg/m3 | Lecken an der Innenseite des Mundes, Reiben des Kinns an denKäfigstangen, Kratzen am Käfigboden, nasses Kinn, braune Verfärbung um die Schnauze, erschwerte Atmung, geschlossene Augen, aggressives Verhalten reduziertes Körpergewicht, reduzierte Futteraufnahme | Nasenpassage: Entzündung mit Exsudatbildung (5/10, minimal), Nekrose (3/10, moderat), Hyperplasie im respiratorischen Epithel / Übergangsepithel (9/10,moderat), Plattenepithelmetaplasie des respiratorischen Epithels / Übergangsepithel(7/10, minimal), Becherzellhyperplasie des respiratorischen Epithels / Übergangsepithel(5/10, minimal - moderat), Eosinophile Einschlüsse im respiratorischen (1/10, minimal) und olfaktorischen Epithel (3/10, Spur), Hyperplasie im olfaktorischen Epithel (2/10, Spur), Entzündung in Lamina propria unterhalb des respiratorischen Epithels/ Übergangsepithels (9/10, minimal), Einzelzellnekrose in olfaktorischen Epithel (5/10, Spur), Atrophie/Disorganisation des olfaktorischen Epithel (5/10, moderat) Larynx: Trachea: Ovarien: Pankreas: |
| 380 mg/m3 Recovery | ohne Befund | Nasenpassage: Entzündung mit Exsudatbildung (2/10, minimal), Hyperplasie des respiratorischen / Übergangsepithels (9/10, minimal- moderat), Plattenepithelmetaplasie im respiratorischen Epithel / Übergangsepithel(1/10, minimal), Becherzellhyperplasie im respiratorischen Epithel / Übergangsepithel(2/10, minimal), Eosinophile Einschlüsse im respiratorischen (1/10, minimal) und olfaktorischen Epithel (1/10, Spur), Hyperplasie im olfaktorischen Epithel) (5/10, minimal), Entzündung in der Lamina propria unterhalb des respiratorischen Epithels/ Übergangsepithels (5/10, minimal), Einzelzellnekrose in olfaktorischen Epithel (3/10, Spur) |
Wirkung auf Haut und Schleimhäute
In einem Hautreiztest an drei Kaninchen (White New Zealand) führte2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan zur Zerstörung des Gewebes (Lindenaund Oetjens, 1990a). Auch die dermale akute Toxizitätsstudie (s. Seite2) führte bei Wistar-Ratten zu deutlichen Zerstörungen des Hautgewebes.Auf die Durchführung eines Augenreiztest ist wegen des stark alkalischen Charakters des 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan verzichtet worden.
Allergene Wirkung
In einem Sensibilisierungstest nach Magnusson und Kligman wurde keine sensibilisierende Eigenschaft beobachtet (Lindena und Oetjens, 1990b).
Reproduktionstoxizität
Es liegen keine spezifischen Studien zu den Endpunkten Fertilität oder Entwicklungsschädigung vor. Die Exposition gegen2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan zeigte in den vorliegenden subakuten und subchronischen Inhalationsstudien in Einzelfällen Veränderungenin den Ovarien und den Hoden. Es kann nicht zwingend ausgeschlossen werden,dass der Stoff oder ein Metabolit die Fortpflanzungsorgane erreicht hat.Der Schweregrad der beobachteten Effekte lässt jedoch keinesfalls eine Einstufung als "fortpflanzungsgefährdend" auf der Grundlage des Leitfadens für die Einstufung (EU 1998) zu. Die vorliegenden Hinweise sprechen daher nicht gegen die Ableitung eines Arbeitsplatzrichtwertes.
Mutagenität in vitro
In einem Platteninkubationstest mit den Stämmen Ta 100, Ta 1538, TA98 und Ta 1537 wurde 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan sowohl mit als auch ohne Zugabe eines metabolisierenden Systems getestet. Es konnten keine Hinweiseauf ein mutagenes Potential aufgezeigt werden (Grötsch & Leimbeck, 1988).
in vivo
Korn et al. (1989) injizierten je 5 männlichen und weiblichen NMRI-Mäusen einmalig 50 mg/kg 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptanintraperitoneal. Als Vehikel wurde Maisöl eingesetzt. Die Untersuchung des Knochenmarks der Tiere 24, 48 und 72 Stunden nach der Injektion zeigtekeine erhöhten Mikrokernraten. Darüber hinaus war auch das Verhältnis der polychromatischen und normochromatischen Erythrozyten nicht beeinflusst.
Kanzerogenität
Es liegen keine Studien vor, die eine Bewertung des Endpunktes Kanzerogenität erlauben würden.
Struktur-Wirkungs-Beziehungen
Untersuchungen zur akuten, subakuten und subchronischen Inhalationstoxizität zu dem strukturverwandten Stoff2-(Hydroxyethoxyethyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan zeigen ebenfalls überwiegend lokale Effekte auf Nasenpassage, Nasopharynx, Larynx, Tracheaund, in geringerem Maße, Lunge. Gleichzeitig ist aus den subakutenoralen Studien (7 Tage) mit Schlundsondenapplikation und Gabe über das Futter zu diesem strukturverwandten Stoff ableitbar, dass Ratten auf eine Schlundsondenapplikation empfindlicher reagieren als auf Futterbeimischungen der Substanz. Analoge Ergebnisse sind auch für die Methyl-Verbindung zu erwarten.
Ableitung des ARW
Die vorliegenden Daten zur Mutagenität sprechen derzeit nicht gegen die Ableitung eines ARW-Wertes. Daten zur Kanzerogenität und zur Reproduktionstoxizität liegen nicht vor. Die in den Studien mit wiederholter Verabreichung beobachteten Veränderungen an den Hoden und den Ovarienstellen kein Hindernis für die Ableitung eines ARW dar. Auch die chemische Struktur lässt keine Anhaltspunkte auf eine mutagene, kanzerogene oder reproduktionstoxische Wirkung erkennen.
2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan zeigt nach inhalativer Gabe überwiegend und im niedrigen Konzentrationsbereich ausschließlich lokale Effekte.Insgesamt liegen drei Inhalationsstudien mit wiederholter Verabreichung vor.Der NOAEL der subchronischen Untersuchung liegt bei 20 mg/m3;bei der nächst höheren Konzentration (96 mg/m3) wurden geringgradige Befunde beschrieben. Der Vergleich dieser Studie mit der14-Tage-Untersuchung, die einen vergleichbaren Konzentrationsbereich abdeckt,zeigt ein vergleichbares Dosis-Wirkungs-Profil, was dafür spricht, dasssich der NOAEL mit der Verlängerung der Studiendauer nicht verschiebt.Auch für die strukturverwandte 2-(Hydroxyethoxyethyl)-Verbindung wurde keine Verschiebung des NOAEL mit der Expositionsdauer ermittelt. In der Konsequenz wird daher für die Ableitung des ARW eine Zeitextrapolationdes NOAEL für nicht erforderlich angesehen. Als Ausgangspunkt für die 1ARW-Ableitung wird der NOAEL der subakuten Untersuchung (46mg/m3) herangezogen. Für den Stoff liegen drei, in sich widerspruchsfreie Inhalationsstudien vor. Da für die beobachtete lokale Wirkung eine metabolische Aktivierung des Stoffes nicht erforderlich scheint,kann für die Inter- und Intraspeziesvariabilität ein reduzierter Extrapolationsfaktor angesetzt werden. Auf der Grundlage dieser Überlegungen sowie des ARW-Konze?tes (Anon, 1998) kann damit, ausgehendvom ermittelten NOAEL von 46 mg/mein Grenzwert abgeleitet werden. Es sind folgende Extrapolationen zu berücksichtigen:
Extrapolationsschritt Faktor
Angesichts fehlender stoffspezifischer Daten für die Extrapolationsschritteergibt sich unter Verwendung der genannten Faktoren ein Arbeitsplatzrichtwertvon 23 mg/m3. Dem "preferred value approach" folgend ergibt sch ein ARW von 20 mg/m3.
Literatur
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(Stand: 20.08.2018)
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