umwelt-online-Demo: Archivdatei - TRGS 901 - Begründungen und Erläuterungen zu Grenzwerten in der Luft am Arbeitsplatz; ARW-Begründung für 1-Naphthylamin

WHO-IARC [1]:
Degree of evidence for carcinogenicity
Human: Inadequate evidence
Animal: Inadequate evidance

Overall Evaluation: Group 3 (not classifiable as to its carcinogenicity to humans)

BRD: Gemäß GefStoffV, Anhang II, krebserzeugender Gefahrstoff bei einem 2-Naphthylamin-Gehalt von > 0,01 %

1-Naphthylamin wird aus 1-Nitronaphthalin durch katalytische Hydrierung hergestellt und dient als Zwischenprodukt für Synthesen.

Bei den Blasenkrebs erzeugenden aromatischen Aminen, insbesondere 2-Naphthylamin, Benzidin und 4-Aminobiphenyl, werden die Arylhydroxylamin-N-glucuronide als die wesentlichen proximalen Kanzerogene für diese spezielle Tumorart angesehen. Diese Metaboliten entstehen vor allem in der Leber durch enzymatische N-Oxidation der Arylamine zu den Arylhydroxylaminen, gefolgt von Konjugation mit Glucuronsäure am Aminstickstoff (N-Glucuronidierung). Diese aromatischen N-Glucuronide sind bei neutralem pH mäßig stabil und werden in den Urin ausgeschieden. Im schwach sauren Milieu des Urins sind sie jedoch instabil und setzen die Arylhydroxylamine als ultimale Kanzerogene frei.Diese wiederum hydrolysieren im schwach sauren Milieu des Urins unter Bildung der reaktiven Nitrenium-Ionen und anderer reaktiver Folgeprodukte, die kovalente Bindungen mit zellulären Makromolekülen eingehen können [2-5]. Dieser Mechanismus der Blasenkrebsentstehung durch aromatische Amine wird u. a. dadurch bestätigt, dass die direkte Applikation der Arylhydroxylamine, nicht aber der Arylamine, in die Harnblase der Versuchstiere zu Harnblasentumoren führte und dass die Bildung von N-Oxidationsprodukten mit der Potenz der Arylamine zur Induktion von Harnblasentumoren korreliert [Übersichten bei 6-8]. 1-Naphthylamin wird unabhängig vom Applikationsweg relativ rasch resorbiert. Anders als bei dem krebserzeugenden 2-Naphthylamin wurden mit 1-Naphthylamin bei mehreren Spezies, insbesondere beim Hund, in vivo und in vitro nur geringe Mengen an N-Oxidationsprodukten nachgewiesen[Übersichten bei 6-8]. Auch in neueren Arbeiten wurde dies mit z. T.verfeinerten Methoden bestätigt [9-13]. Hingegen dominiert bei1-Naphthylamin in vivo die Hydroxylierung des aromatischen Rings in der 2-und 4-Stellung mit nachfolgender Bildung der Konjugate mit Glucuronsäure und Schwefelsäure [6,7]. Die enzymatische N-Acetylierung, die bei aromatischen Aminen häufig zu einer Toxifizierung führt, spielt anscheinend bei 1-Naphthylamin keine nennenswerte Rolle [9,14-16].

In Lebermikrosomen von Hund, Ratte und des Menschen wird N-Hydroxy-1-naphthylaminrascher N-glucuronidiert als das entsprechende Hydroxylamin des 2-Naphthylamins.Die N-Glucuronide beider Arylhydroxylamine sind in neutralem Milieumäßig stabil und in schwach saurem Milieu instabil [4]. In gleicher Weise wie die toxischen Arylhydroxylamine werden auch die Arylamine selbst in Lebermikrosomen von Mensch und Ratte rasch N-glucuronidiert. 1-Naphthylamin wird durchweg schneller N-glucuronidiert als 2-Naphthylamin [13]. Da die Enzymform der UDP-Glucuronyltransferase, die 1-Naphthylamin glucuronidiert, in einer Reihe von Organen der Ratte vorkommt, insbesondere im Darm und in der Niere, ist auch in anderen Organen als der Leber mit einer z. T. raschen Glucuronidierung von 1-Naphthylamin zu rechnen [17,18].

Auch die N-Sulfatesterbildung von N-Hydroxy-1-naphthylamin wurde in vitro nachgewiesen [19]. Allerdings sind die N-Sulfatester der Arylhydroxylamine instabil und lagern in die o- und p-Amino-Osulfatester um [20].

Im Urin von einigen untersuchten Spezies wurden unterschiedlich hohe Anteile von 1-Naphthylamin und 1-Naphthylamin-N-glucuronid gefunden. Z. B. lag beim Hund der Anteil von freiem 1-Naphthylamin im Urin bei 5 % der Dosis [16]. Beim Rhesusaffen wurden in fast neutralem Urin 21 % der Dosis als freies1-Naphthylamin und 18 % als N-Glucuronid gefunden [9]. Neben der direkten Ausscheidung des 1-Naphthylamins in den Urin wird offensichtlich auch in vivo 1-Naphthylamin in der Leber und anderen Organen direkt glucuronidiert und das 1-Naphthylamin-N-glucuronid in den Urin ausgeschieden. Die direkte N-Glucuronidierung des 1-Naphthylamins kann daher als Eliminationsmechanismus verstanden werden, der der Bildung toxischer Oxidationsprodukte, insbesondere der N-Hydroxylierung in der Leber und in anderen Organen entgegenwirkt.

In der Vergangenheit enthielt technisches 1-Naphthylamin 4-10 % 2-Naphthylamin[21]. Neuere Produktionsmethoden führten zu einer drastischen Senkung des Gehalts an 2-Naphthylamin. Der meist nicht genau bekannte2-Naphthylamin-Gehalt im verwendeten bzw. untersuchten Produkt erschwertdie Bewertung der vorliegenden epidemiologischen Studien sehr. Zwar ist für den Umgang mit 1-Naphthylamin eine erhöhte Blasenkrebs-Rate beschrieben worden, aber das verwendete 1-Naphthylamin enthielt eine nennenswerte Menge an 2-Naphthylamin [22].

Bei 319 Arbeitern, die in den Jahren 1942-1944 in der Produktion von1-Naphthylamin beschäftigt waren, lag der Gehalt an aromatischen Aminen im Urin zwischen 81,0 und 0,7 mg bezogen auf ein tägliches Harnvolumen von 1,5 l. Damit lag die tägliche Ausscheidung unterhalb von 1-2 mg/kg KGW (bezogen auf 70 kg KGW). Insgesamt wurden 11 Fälle von Blasentumoren(8 Papillome und 3 Carcinome) bei Arbeitern, die lediglich gegenüber1-Naphthylamin (2-Naphthylamin-Gehalt ca. 5 %) über einen Zeitraum von1-26 Jahren exponiert waren, beobachtet; die Carcinome traten frühestens nach 11-jähriger Exposition auf [23].

Es liegt eine Studie über die bis zum 1.2.1952 bei Arbeitern in der chemischen Industrie von Großbritannien aufgetretenen Fälle von Blasentumoren vor. Demnach traten insgesamt 28 Fälle auf, bei denen die1 Arbeiter nur gegenüber 1-Naphthylamin exponiert waren und weitere173 Fälle mit gleichzeitiger Exposition gegenüber 2-Naphthylamin und/oder Benzidin. Wegen der Verunreinigung des 1-Naphthylamins mit ca. 5% 2-Naphthylamin lassen sich aus dieser Beobachtung noch keine Rückschlüsse ziehen auf die Frage der cancerogenen Wirkung des 1-Naphthylamins [22].

Von 30 Arbeitern, die mit der Produktion von 1-Naphthylamin beschäftigt waren, wurden 23 zytoskopisch untersucht. Dabei wurden bei 7 Personen eine Blasenkongestion und bei 2 Personen Blasenpapillome festgestellt, die restlichen14 zeigten keine Blasenveränderungen. Die Arbeiter waren neben1-Naphthylamin auch gegenüber Toluidinen, Anisidinen, Xylidinen, Chloranilinen und Phenetidinen exponiert [24].

Bei einem von insgesamt 60 Arbeitern in Japan, die über einen längeren Zeitraum gegenüber 1-Naphthylamin gewerblich exponiert waren, wurde ein Carcinom festgestellt, das jedoch nicht in der Harnblase und auch nichtin Magen, Darm, Leber oder Prostata lokalisiert war (genaue Lokalisation nicht genannt) [25].

An 70 Chemiearbeitern, die vor 1952 gegenüber reinem 2-Naphthylaminoder gegenüber 1-Naphthylamin mit einem 2-Naphthylamin Gehalt von ca.4-8 % exponiert waren, wurde eine erhöhte Lymphozyten-Reaktivität gegenüber Harnblasentumorzellen festgestellt [26].

Von insgesamt 83 Harnblasentumor-Fällen bei Arbeitern in der Farbstoff-Industrie traten 20 bei Personen auf, die angeblich nur gegenüber1-Naphthylamin exponiert waren. Allerdings lässt sich auch hier eine gleichzeitige Exposition gegenüber anderen aromatischen Aminen nicht ausschließen. Die meisten Tumoren traten nach einer 6 - 20-jährigen Exposition und im Alter von 30-59 Jahren auf [27].

In einem Bericht aus dem Jahre 1948 werden die Ergebnisse von regelmäßigen werksärztlichen Untersuchungen von insgesamt ca. 6000 Personen über einen Zeitraum von ca. 30 Jahren berichtet. An23 von 30 Personen, die beruflich gegenüber 1-Naphthylamin exponiert waren, wurden urologische Untersuchungen durchgeführt. Dabei wurden bei 2 Personen sessile Harnblasen-Tumoren und bei weiteren 7 Personen Harnblasenkongestionen festgestellt [28].

Bei 4 Chemiearbeitern, die für 6 Monate bis maximal 4 Jahre in der Produktion von 1-Naphthylamin beschäftigt gewesen waren, kam es zu keinen Harnblasentumoren. Bei einem Arbeiter, der 18 Jahre mit der Synthese von Soda-Naphthionat aus 1-Naphthylamin beschäftigt gewesen war, trat ein Harnblasentumor auf, der jedoch wahrscheinlich auf die 4 %ige Verunreinigung mit 2-Naphthylamin zurückzuführen ist, zumal prozessbedingt ein Syntheserückstand mit einem 2-Naphthylamin-Gehalt von ca. 17 % anfiel [29].

In 6 italienischen Farbstoff-Betrieben traten in den Jahren 1931-1960 insgesamt4 Fälle von Harnblasentumoren auf (1 Carcinom und 3 Papillome), die einer Exposition gegenüber 1-Naphthylamin zugeschrieben wurden. Sicherlich spielte auch hier die Verunreinigung mit 2-Naphthylamin eine entscheidende Rolle [30].

1-Naphthylamin ist akut nur mäßig toxisch mit LD50-Werten beider Ratte von 200-1000 mg/kg KGW nach oraler [31-34] bzw. dermaler [35]Applikation. Als Vergiftungssymptome treten bei hoher Dosierung Sedation, Tremor, verringerte Atemfrequenz und Diarrhoe auf. 1-Naphthylamin ist ein schwacher Methämoglobinbildner [36], wirkt nicht hautreizend und nur leicht augenreizend [37] und zeigt im Magnusson-Kligman-Test am Meerschweinchen eine hautsensibilisierende Wirkung [38].

Die 2-monatige Fütterung von 5 jungen Ratten mit 2 % 1-Naphthylamin führte zu keiner Katarakt-Bildung [39].

Im chronischen Versuch führt die orale 1-Naphthylamin-Gabe zu Schädigungen der Leber (Leberzell-Dystrophie, Leberverfettung, Lipofuchsin-Akkumulation) und die chronische Inhalation zu Veränderungen hämatologischer Parameter, zu desquamativer Pneumonie, Lungenabzessen sowie zu chronischen Entzündungen in Nieren und Harnblase, teilweiseverbunden mit Hämaturie und Albuminurie. Im Gegensatz zum mit 2-Naphthylaminverunreinigten 1-Naphthylamin sowie im Gegensatz zu den MetabolitenN-Hydroxy-1-naphthylamin und 1-Nitrosonaphthalin zeigt das reine 1-Naphthylaminin Kurzzeit- oder Langzeit-Cancerogenese-Studien keine deutliche cancerogene Wirkung.

Je 6 männliche Osborne-Mendel-Ratten erhielten über 52 Wochen dermale Applikationen (Pinselung 2 x wöchentlich auf die unverletzte Rückenhaut) von je 1,5 mg 1-Naphthylamin (2-Naphthylamingehalt <0,01 %; gelöst in Aceton) und wurden für ein weiteres Jahr nachbeobachtet. Es traten keine Tumoren auf. Demgegenüber führte die gleichartige Behandlung mit N-Hydroxy-1-naphthylamin zur Ausbildung eines subkutanen Lipoms (nicht im Applikationsbereich) und die Behandlung mit1-Nitrosonaphthalin zum Auftreten eines Lymphosarkoms und eines Adenocarcinomsim Dickdarm. Die Pinselung der fortwährend verletzten Haut von Sprague-Dawley-Ratten beiderlei Geschlechts mit den 3 Substanzen hatte keinen Effekt auf die Tumorinzidenz. Es traten keine Tumoren an der Auftragsstelle auf [40].

Je 12 bzw. 14 männliche Ratten erhielten über einen Zeitraum von3 Monaten zweimal wöchentlich eine i.p.-Injektion von je 50 mg1-Naphthylamin bzw. NHydroxy-1-naphthylamin (jeweils gelöst in Erdnussöl)/kg KGW. Während 1-Naphthylamin keine cancerogene Wirkung hatte, traten bei 5 von 12 bzw. bei 11 von 14 (Wiederholungsversuch) mitN-Hydroxy-1-naphthylamin behandelten Tieren nach 9 Monaten Fibrosarkome inder Bauchhöhle auf. Alle mit N-Hydroxy-1-naphthylamin behandelten Tiere starben innerhalb eines Jahres; 11 der 12 mit 1-Naphthylamin behandelten Tiere starben innerhalb von 2 Jahren [41,42].

Mäuse erhielten über ca. 1 Jahr Trinkwasser mit einem Gehalt von100 mg gereinigtem 1-Naphthylamin (frei von 2-Naphthylamin)/l, entsprechend einer täglichen Wirkstoffaufnahme von ca. 0,6 mg/ Tier bzw. 30 mg/kg KGW. Bei Versuchsende wiesen die Tiere lediglich Hepatome auf mit einer gegenüber den Kontrollen erhöhten Inzidenz (siehe Tabelle 1). Aufgrund der unzureichenden Dokumentation der Ergebnisse sowie wegen der geringen Tierzahl und der nicht komplett durchgeführten histologischen Untersuchung der Tiere erscheint das Ergebnis fragwürdig [14].

Tabelle 1: Lebertumor-Inzidenzen bei Mäusen nach chronischer Gabe von 1-Naphthylamin-Hydrochlorid im Trinkwasser (100 mg/l) [14]

Mäuse erhielten ein Implantat in die Harnblase bestehend aus gereinigtem1-Naphthylamin-Hydrochlorid in Paraffin-Wachs (Dosis nicht angegeben). Von den 25 Tieren, die die 25-wöchige Versuchszeit überlebten, hatten3 eine Harnblasenkonkretion, 3 weitere eine squamöse Metaplasie und1 Tier wies ein Harnblasen-Papillom auf. Da auch bei den Tieren der Vehikel-Kontrolle 1 Harnblasen-Papillom auftrat, lässt sich folgern, dass 1-Naphthylamin in diesem Versuch nicht cancerogen wirkt [43].

Je 30 männliche und 30 weibliche Mäuse erhielten 2 x wöchentlich je eine subkutane Injektion von 3 mg 1-Naphthylamin (spezialgereinigt; gelöst in Erdnussöl) über die gesamte Lebenszeit; die Kontrolltiere erhielten Erdnussöl. Die Mortalität der mit1-Naphthylamin (NA) behandelten Tiere unterschied sich kaum von den Kontrollwerten (NA: 17 , Kontrolle 18). Von insgesamt 9 Tieren (5 Männchenu. 4 Weibchen), die nach der 50. Behandlungswoche starben, wiesen 1 Weibchen ein gutartiges Darmgeschwür und 2 Männchen eine Polypose am Pylorus auf (Kontrolle: von 13

Tieren 1 gutartiges Darmgeschwür und 3 Polyposen). Damit hat sich das gereinigte 1-Naphthylamin in diesem Versuch als nicht cancerogen bei der Maus erwiesen [44].

Es wurden insgesamt 3 Cancerogenesestudien an neugeborenen Swiss-Mäusen mit subkutaner Applikation von rekristallisierter Testsubstanz durchgeführt [45].

Im 1. Versuch erhielten die Mäuse eine einmalige Applikation von 50 µg 1-Naphthylamin bzw. N-Hydroxy-1-naphthylamin/Tier und wurden nach14 Monaten getötet. Das Ergebnis dieser Studie war jedoch aufgrund einer extrem hohen Spontantumor-Rate bei den Kontrolltieren nicht auswertbar.

Im 2. Versuch erhielten 68 neugeborene Mäuse eine einmalige subkutane Injektion von je 30 µg 1-Naphthylamin bzw. 58 Mäuse je 10 µg N-Hydroxy-1-naphthylamin/Tier. Bei der Sektion der Tiere nach 10 Monaten wurden bei jeweils 3 Tieren Tumoren in Lunge und Leber festgestellt.

Im 3. Versuch erhielten männliche und weibliche Swiss bzw. A-Mäuse am 1., 3. und 5. Versuchstag jeweils eine subkutane Injektion von je 33 µg 1-Naphthylamin (1-NA), N-Hydroxy-1-naphthylamin (1-NOH) bzw. 1-Nitrosonaphthalin(1-NO) (Gesamtdosis jeweils 100 µg/Tier) und wurden nach 12 Monaten getötet. Bei beiden Mäusestämmen wirkte 1-Nitrosonaphthalinähnlich hepatotoxisch wie bei Ratten. Die Tumorinzidenzen sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengestellt. Bei den mit 1-Naphthylamin behandelten Tieren traten vereinzelt Tumoren der Lunge, der Leber und Lymphosarkome auf.In Anbetracht der geringen effektiven Tierzahlen sowie wegen der insgesamt sehr geringen Anzahl von Tumoren ist diese Studie jedoch als nicht valide anzusehen.

Tabelle 2: Tumorinzidenzen bei neugeborenen Swiss-Mäusen 1 Jahr nach 3-maliger subkutaner Applikation (tumortragende Tiere/Tiere untersucht, in %) nach Ref. [45]

2 Kaninchen wurden kontinuierlich über einen Zeitraum von 2 Jahren gegenüber 1-Naphthylamin unbekannter Reinheit (technisch ?) ganzkörperexponiert (Verdunstung von 100 g 1-Naphthylamin/Tag bei18 °C; keine Konzentrationsangaben). Monatlich wurden Blut- und Urinproben analysiert und die verendeten Tiere wurden eingehend auf pathologische Organveränderungen untersucht. Die Tiere zeigten keine klinischen Vergiftungssymptome. Beide Tiere starben spontan nach 6-24 Monaten. Erstetoxische Effekte zeigten sich nach 3-4 monatiger Exposition im Blut der Tiere:es entwickelte sich eine Anämie, verbunden mit zunehmender Lymphocytose, Anisocytose und Poikilocytose. Der Hämoglobingehalt ging mit fortschreitender Versuchsdauer um 25 % zurück und es traten Howell-Jolly-Körperchen in den Erythrocyten und Normoblasten im Blut auf. Im Urin konnte nach einigen Wochen Albumin und eine zunehmende Anzahl an Erythrocyten nachgewiesen werden. Gelegentlich trat auch Bilirubin im Urin auf.

Die Sektion der beiden verendeten Tiere erbrachte als Todesursache eine desquamative Pneumonie und Lungenabzesse. Weiterhin war die Lunge vergrößert, verhärtet, teilweise blaurot verfärbt und mit zahlreichen linsen- bis erbsengroßen Abzessen auf der Oberfläche.Die Bronchien waren mit Eiter gefüllt. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurden Verdickungen der Lungengewebe und der Alveolenscheidewände festgestellt, hervorgerufen durch eine massive Zunahme des Bindegewebes, sowie Lymphocyteninfiltrationen. Die Scheidewände der Bronchien und Bronchiolen waren ebenfalls verdickt und chronisch entzündet, verbunden mit Epithelablösung und Lymphocyteninfiltration. Darüber hinaus wurden verschiedentlich eitrige Bronchitis, Zerstörung der Bronchiolenscheidewände und Eiterungen an den Alveolen festgestellt.Das Lungenparenchym zeigte alle Stadien einer desquamativen Pneumonie bis hin zur Abzeßbildung. Die Leber war hyperämisch und zeigte leichte Schwellungen und degenerative Veränderungen; die Milz war normal. Die Nieren zeigten Symptome einer chronischen Entzündung; sie waren vergrößert und geschwollen und mikroskopisch wurde eine Verdickung des Interstitiums und eine Zunahme des Bindegewebes sowohl im Nierenmarkals auch in der Nierenrinde festgestellt mit Lymphocyteninfiltrationen im Interstitium und im perivaskulären Bereich. Die Glomeruli waren normal;in den Henleschen Schleifen wurden diffuse Schwellungen des Epithels und Epithelregenerationen festgestellt. Nach ca. 12-monatiger Inhalation traten charakteristische Harnblasenveränderungen auf: das Epithel war nun mehrschichtig und proliferierend und das Bindegewebe nahm zu. Die Harnblase zeigte das typische Bild einer chronischen Entzündung. Bei einem Tier wurde nach 20-monatiger Exposition ein gutartiger Harnblasenpolyp, bestehend aus Bindegewebe mit einer Hülle aus mehrschichtigem irregulärem Epithel, sowie eine starke Entzündung der Harnblasenschleimhaut festgestellt [46].

5 Hunde erhielten über einen Zeitraum von 21 Monaten tägliche orale Gaben (an 5 Tagen/Woche) von je 300-320 mg 1-Naphthylamin (2 Tiere: technisches Produkt mit 7-9 % 2-Naphthylamin; 3 Tiere: reines 1-Naphthylamin) und wurden anschließend auf Veränderungen der Harnblase untersucht. Bei jeweils1 Tier/Behandlungsgruppe wurde durch Zystoskopie eine teilweise Verfärbung der Harnblasenschleimhaut festgestellt. Weder zystoskopisch noch durch Harnuntersuchung ergaben sich Anzeichen für eine Blasentumorbildung. Bei der Biopsie der verfärbten Harnblasenregionen wurden lediglich lymphoide Hyperplasien, jedoch keinerlei Blasenepithel-Veränderungen, festgestellt. Bei Versuchsende nach insgesamt 4½ - jähriger Applikation wies keines der Tiere Harnblasentumoren auf [47,48].

Je 4 männliche und 4 weibliche Beagle-Hunde erhielten tägliche orale Gaben von je 0 (Gruppe I; Kontrolle) bzw. ca. 20 mg 1-Naphthylamin/kg KGW (Gruppe 2: gereinigt (ca. 5 ppm 2-Naphthylamin); Gruppe 3: mit 0,5 % 2-Naphthylamin; Gruppe 4: mit 6 % 2-Naphthylamin) an 5 Tagen/Woche über einen Zeitraum von 109 Monaten. Die Körpergewichtsentwicklung sowie die hämatologischen Parameter unterschieden sich nicht von den Kontrollwerten. Die Serumaktivitäten von Alkalischer Phosphatase, Alaninaminotransferase und Ornithincarboxyltransferase zeigten einen vorübergehenden Anstieg in allen Dosisgruppen. Bei je einem Tier in den Gruppen 2 und 4 trat Hämaturie auf verbunden mit Anämie; bei der Sektion dieser Tiere wurden Schädigungen der Harnblase festgestellt. Die Sektion der bei Versuchsende getöteten Tiere erbrachte für1 Tier der Gruppe 2 ein Blutgerinnsel in der Harnblase und Rötung des Blasenepithels. Bei 2 Hunden der Gruppe 3 wurden rötlich verfärbteNodulen auf der Schleimhautoberfläche und bei 2 Hunden der Gruppe 2wurden papillenförmige Ausstülpungen der Schleimhaut in der Harnblase festgestellt. Jeweils bei 2 der 8 Tiere der Gruppen 3 und 4 traten vereinzelte Hämangiosarcome bzw. frühe Carcinome in der Harnblase auf. Bei jeweils 1 Tier dieser beiden Dosisgruppen wurde eine Hyperplasie des Harnleiterepithels diagnostiziert. Pathologische Veränderungen anderer Organe traten nicht auf. Die Tumorinzidenzen für die Tiere der Gruppen2-4 unterschieden sich nicht signifikant von den Kontrollen. Demgegenüber traten bei allen im Rahmen eines Zusatzversuchs mit reinem 2-Naphthylamin behandelten Hunden Blasentumoren auf [49].

Bei je 3 männlichen und 3 weiblichen Beagle-Hunden, die über einen Zeitraum von ca. 9 Jahren tägliche (an 5 Tagen/Woche) orale Gaben von15 mg 1-Naphthylamin (β-Naphthylamin-Gehalt <0,04 %)/ kg KGW erhalten hatten, wurden, abgesehen von einer starken Lipofuchsin-Akkumulation in der Leber aller 6 Tiere, keine substanzbedingten pathologischen Veränderungen der Harnblase oder anderer Organe festgestellt. Kontrollen wurden in diesem Versuch nicht mitgeführt [50].

Zur Frage der genotoxischen Wirkung in vitro liegen zu den verschiedenen Endpunkten sowohl negative als auch positive Befunde vor. Offensichtlich spielt bei nahezu allen Testsystemen das jeweilige Ausmaß der Umsetzungvon 1-Naphthylamin zu reaktiven Folgeprodukten durch enzymatische oder auch durch nichtenzymatische Prozesse eine entscheidende Rolle, was auch die große Variabilität der Testergebnisse erklärt. Nachi.p.-Applikation kommt es bei Mäusen zur DNA-Schädigung in Leber und Niere, wahrscheinlich bedingt durch kovalente Bindung von reaktiven Metaboliten an die DNA. Auch unter in vitro-Bedingungen führt 1-Naphthylamin zur DNA-Schädigung und zu erhöhter DNA-Reparatur-Synthese. Von den 8 vorliegenden in vivo-Mikronucleus-Testen zeigen 2 ein fragliches Ergebnis,alle anderen sind negativ. Es gibt nur wenige schwache Hinweise auf eine chromosomenschädigende Wirkung von 1-Naphthylamin in vivo.

Tabelle 3: Ergebnisse aus bakteriellen Punktmutationstesten mit 1-Naphthylamin, N-Hydroxy-1-naphthylamin und 1-Nitrosonaphthalin

Im Host-Mediated Assay an männlichen Swiss-Webster-Mäusen führte die einmalige orale Gabe von 167 mg 1-Naphthylamin/kg KGW zu einer statistisch signifikant erhöhten Rekombinationsrate bei i.p.applizierten S. typhimurium Ta 1538, jedoch nicht bei S. cerevisiae D3. Nicht mutagen wirkte diei.m.-Injektion von 125 mg 1-Naphthylamin/kg KGW an i.p.-applizierten S.typhimurium Ta 1530 bzw. Ta 1538 bzw. die orale Gabe von 396 mgN--Hydroxy-1-naphthylamin/kg KGW an i.p.-applizierten S. typhimurium Ta 1538 oder S. cerevisiae D3 [34].

Die vorherige Inkubation von 1-Naphthylamin mit Nitrit im vierfachen molaren Überschuss führte im Ames-Test an den S. typhimurium-Stämmen TA98 und TA100 ohne Zusatz von S9-Mix zu einer schwachen mutagenen Wirkung [72].

Ein Prophagen-Induktionstest an einem lysogenen E. coli-Stamm verlief mit 0,2-2 mg 1-Naphthylamin/ml in Gegenwart von Rattenleber-S9-Mix negativ [73].

Die Behandlung mit N-Hydroxy-1-naphthylamin führte bei Salmonellatyphimurium Q1 (lysogener Stamm enthaltend Prophage P22) zur Inaktivierung der Bakterien und zur Prophagen-Induktion. Die Behandlung der isolierten Bakteriophagen P22 bzw. P221 führte zu deren Inaktivierung [74].

N-Hydroxy-1-Naphthylamin zeigte bei einer Konzentration von 25 µg/ml zwar eine toxische, jedoch keine mutagene Wirkung gegenüber Bakteriophage T4 in E. coli BB [75].

Auch in einem Test am lysogenen Stamm E. coli W1709 führte die Inkubation mit 0,5 µg N-Hydroxy-1-naphthylamin/ml zu einer Prophagen-Induktion [76].

Abgesehen von einigen positiven Befunden an B. subtilis [77-80] ist1-Naphthylamin in Rec-Assays inaktiv [81-85]. WährendN-Hydroxy-1-naphthylamin im Pol A1--Test ohne Zusatz von S9-MixDNA-schädigend wirkt [63], ist 1-Naphthylamin in diesem Testsystem nur in Suspensionskultur und in Gegenwart von S9-Mix aktiv [63,86-88]. Tests mit 1-Naphthylamin an reparaturdefizienten E. coli-Stämmen lieferten widersprüchliche Ergebnisse [89-91].

Tabelle 4: Ergebnisse aus Punktmutationstesten mit 1-Naphthylamin bzw. N-Hydroxy-1-naphthylamin an Eukaryonten

Im geschlechtsgebundenen Rezessiv-Letal-Test an Drosophila melanogaster wirkte 1-Naphthylamin nicht mutagen [103-105].

An der Seidenraupe zeigte 1-Naphthylamin keine mutagene Wirkung (keine näheren Angaben) [77,78].

In den meisten vorliegenden Genotoxizitätstests an Hefestämmen führt 1-Naphthylamin zu einer erhöhten mitotischen Rekombinationsrate [106-110]; dem stehen jedoch auch negative Befunde gegenüber [111,112].Erwartungsgemäß verlief ein Test mit N-Hydroxy-1-naphthylamin positiv [111].

Bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die eine einmalige i.p.-Injektionvon 400 mg 1-Naphthylamin/kg KGW erhalten hatten, konnte mittels alkalischer Elutionsmethode keine signifikante Schädigung der DNa in der Lebernachgewiesen werden (Untersuchungszeitpunkt: 4 bzw. 24 Stunden nach der Applikation). Allerdings wiesen die Lebern fokale Nekrosen auf [59].

Bei jungen CBA-Mäusen, die eine einmalige orale Gabe von 130 mg1-Naphthylamin erhalten hatten, ließ sich durch die nach 24 Stundendurchgeführte i.p.-Injektion von 3H-Thymidin und nach 50 Minuten folgende Autoradiographie von Nierentubuli-Epithel-Dünnschnitten keine Hemmung der DNA-Synthese feststellen [113].

In einem weiteren Test an jungen CBA-Mäusen mit ähnlichem Versuchsaufbau (1-Naphthylamin-Gabe i.p.; 3H-Thymidin-Injektion nach 15 Stunden;Autoradiographie zusätzlich an Leberepithel-Dünnschnitten) führte 1-Naphthylamin zu einer Hemmung der DNA-Synthese in beiden Organen [114].

12 männliche Swiss-Mäuse erhielten eine einmalige i.p.-Injektionvon 150 mg 1-Naphthylamin (90 % rein)/kg KGW und wurden nach 4 Stunden getötet. Anschließend wurden aus Leber, Niere und Lunge die Zellkerneisoliert und eine alkalische Elution zum Nachweis vonDNA-Einzelstrangbrüchen durchgeführt. Die DNA-Schädigung war in der Leber am stärksten, gefolgt von Niere; in der Lunge waren keine Schädigungen nachweisbar [115].

Die Inkubation von frisch isolierten Rattenhepatocyten mit 430 µg 1-Naphthylamin/ml führte zu einer Schädigung der DNA, die mit Hilfeder alkalischen Elutionsmethode nachgewiesen wurde. Bei niedriger Konzentration (4,3 bzw. 43 µg/ml) verlief der Test negativ [116].

Auch die 2-stündige Inkubation von V79-Zellen des Chinesischen Hamstersmit 14,3-143 µg 1-Naphthylamin/ml in Gegenwart von Rattenleber-S9-Mix führte zu Schädigungen der DNA, die durch die alkalische Elutionsmethode nachweisbar waren [117].

Die 18-stündige in vitro-Vorbehandlung von Hamster-Embryo-Zellen mit 100-400 µg 1-Naphthylamin/ml führte zu einer erhöhten Zelltransformationsrate nach Infektion mit Simian Adenovirus Sa 7 [118].

Die 4-tägige Inkubation von SV40-transformierten Hamster-Embryo Zellen mit 100 µg 1-Naphthylamin/ml führte zu keiner DNA-Amplifikation [119].

Die Inkubation von C3H2K-Mäuse-Nierenzellen mit 1-100 µg 1-Naphthylamin führte nicht zu einer erhöhten Infektionsrate der Zellen nach Zugabe von Maus-Leukämie-Virus (MLV) [120].

Die Inkubation von Humanhautfibroblasten mit N-Hydroxy-1-naphthylamin führte zu einer DNA-Reparatur-Synthese in den Zellen [121].

Die 1-stündige Behandlung einer 1-Naphthylamin (> 95 % rein) Lösung mit Ozon führte zur Bildung von reaktiven Folgeprodukten, die ihrerseits bei Inkubation mit Humanlungenfibroblasten DNA-Strangbrüche zur Folgehatten. Die Vorbehandlung des 1-Naphthylamins mit Luft statt Ozon blieb ohne Effekt [122].

Die Ergebnisse aus UDS-Testen in vitro mit 1-Naphthylamin sind in der Tabelle 5 zusammengestellt.

Während die Behandlung von DNa mit 1-Naphthylamin keinen Einfluss auf die thermische Stabilität und die Primer-Funktion der DNa hat, führtdie Inkubation mit dem Metaboliten N-Hydroxy-1-naphthylamin zu Veränderungen dieser beiden Parameter [68].

Die Behandlung von Kalbsthymus-DNa mit 1-Naphthylamin in 66 % Ameisensäure führt zur Apurinsäure-Bildung mit nachfolgender Freisetzung von Orthophosphat [139].

Die Inkubation von Kalbsthymus-DNa mit N-Hydroxy-1-naphthylamin (5 mg/ml) führte zur Bildung des Adduktes N-(Guanin-C⁸-yl)-1naphthylamin [140].

Von den insgesamt 6 vorliegenden Mikronucleus-Testen an Mäusen mit oralerbzw. i.p.-Applikation von 1-Naphthylamin verliefen 4 negativ und 2 Tests lieferten fragliche Ergebnisse. Auch im Test an der Ratte sowie im Test ander Pflanze Tradescantia führte 1-Naphthylamin zu keiner Erhöhung der Mikronuclei-Rate.

Im Mikronucleus-Test an der Pflanze Tradescantia führte 1-Naphthylaminin Konzentrationen von 716-7160 µg/ml zu keiner Erhöhung der Mikronuclei-Rate, möglicherweise bedingt durch die aufgrund zu hoher Dosierung hervorgerufene Phytotoxizität [141].

Ein Mikronucleus-Test in vivo mit 1-Naphthylamin verlief bei der Ratte negativ (keine näheren Angaben) [77,78].

Bei jungen Mäusen, die eine einmalige orale Gabe von 1-Naphthylaminim Bereich der maximalen tolerierten Dosis (MTD) erhalten hatten, wurdennach 24 Stunden keine erhöhten Mikronuclei-Raten im Knochenmark undkein vermehrtes Auftreten von Zellkern-Anomalien in Harnblase, Leber, Darm oder Lunge festgestellt [142].

Die i.p.-Injektion von 25 mg 1-Naphthylamin/kg KGW führte bei der Mauszu einer Erhöhung der Mikronuclei-Rate im Knochenmark. Da nur eine Dosisgetestet und das Versuchsergebnis nur qualitativ berichtet wurde, ist die Studie nicht validierbar [143].

An jungen Inzucht-Mäusen wurde ein Mikronucleus-Test durchgeführt.Dazu erhielten jeweils 8 Tiere/Dosisgruppe an 5 aufeinanderfolgenden Tagenjeweils eine i.p.-Injektion von 50-300 mg 1-Naphthylamin/kg KGW. 4 Stundennach der letzten Injektion wurden jeweils 4 Tiere/Dosisgruppe getötetund die Mikronucleirate im Knochenmark bestimmt. Unter diesen Bedingungen zeigte 1-Naphthylamin keine clastogene Wirkung. Die restlichen Tiere wurdenam 35. Tag nach der letzten Applikation getötet zur Durchführung eines Spermien-Anomalitäts-Tests (siehe Kapitel 7.5) [144].

Bei männlichen ICR-Mäusen, die eine einmalige i.p.-Injektion von12,5-50 mg 1-Naphthylamin/kg KGW erhalten hatten, war die Mikronuclei-Ratein der 12,5 mg/kg-Gruppe nicht signifikant und in der 25 mg/kg-Gruppe deutlicherhöht. Bei den Tieren der höchsten Dosis lag die Rate im Bereich der Kontrollen [145].

B6C3F1-Mäuse erhielten 2 i.p.-Injektionen von je 38,4 mg 1-Naphthylamin/kg KGW in 24-stündigem Abstand und wurden nach weiteren 24, 48 bzw. 72Stunden getötet. Die Mikronuclei-Rate im Knochenmark war unverändert gegenüber den Kontrollen. Auch die einmalige Gabe von 76,8 mg 1-Naphthylamin/kg KGW blieb ohne Effekt [146].

Bei je 2 männlichen und 2 weiblichen CD-1-Mäusen, die zweii.p.Injektionen von je 12,5; 25 bzw. 50 mg 1-Naphthylamin/kg KGW in24-stündigem Abstand erhalten hatten und 6 Stunden nach der letzten Applikation getötet worden waren, wurde keine erhöhte Rate an Mikronuclei im Knochenmark festgestellt [147].

Während 3 SCE-Tests mit i.p.-Applikation von 1-Naphthylamin an Mäusenbzw. an Kaninchen negativ verliefen, wurde in einem anderen Test an Mäusen eine dosisabhängig erhöhte SCE-Rate im Knochenmark festgestellt.

Bei männlichen BALB/c-Mäusen führte die i.p.-Injektion von 1-Naphthylamin in Dosierungen von 1-155 mg/kg KGW zu keiner erhöhten Rate an Schwesterchromatid-Austauschen im Knochenmark [148].

Bei männlichen CBA/J-Mäusen, die eine einmalige i.p.-Injektionvon 0,03-56 mg 1-Naphthylamin/kg KGW erhalten hatten, wurde weder im Knochenmarknoch in der Leber (mit und ohne vorherige partielle Hepatectomie) eine erhöhte Schwesterchromatid-Austauschrate festgestellt [149].

Bei männlichen Swiss-Mäusen, die eine einmalige i.p.-Injektionvon 37,5 bzw. 75 mg 1-Naphthylamin (90 % rein)/kg KGW erhalten hatten, wurdeeine dosisabhängig erhöhte Schwesterchromatid-Austauschrate im Knochenmark festgestellt [150].

In den peripheren Blutlymphozyten von Kaninchen, die eine einmaligei.p.-Injektion von 5-20 mg 1-Naphthylamin/kg KGW erhalten hatten, wurde keine erhöhte Schwesterchromatid-Austauschrate festgestellt [151].

In den vorliegenden zytogenetischen Tests an Säugerzellen in vitro zeigt 1-Naphthylamin eine meist nur schwach ausgeprägte, aber statistisch signifikante chromosomenschädigende Wirkung.

Im in vitro-Chromosomenaberrationstest an Rattenleber RL1-Zellen zeigte1-Naphthylamin im Konzentrationsbereich von 25-100 µg/ml eine chromosomenschädigende Wirkung [152].

Ein in vitro-Clastogenitätstest an RL1-Rattenleberzellen mit 1-Naphthylaminin Konzentrationen von 25-100 µg/ml führte in Abwesenheit von S9-Mix zu einer statistisch signifikant erhöhten Chromosomenaberrationsrate [153].

Die 48-stündige Inkubation von Lungenfibroblasten des Chinesischen Hamsters mit 0,06 mg 1-Naphthylamin/ml führte zu einem geringfügigen Anstieg der Chromosomenaberrationsrate (6 % der Zellen mit Chromosomenaberrationen) [154].

Die 1-stündige Inkubation von CHO-Zellen mit 17-167 µg1-Naphthylamin/ml führte nur in Gegenwart von Rattenleber-S9-Mix zueiner leicht, aber statistisch signifikant erhöhten Rate an Schwesterchromatid-Austauschen und an Chromosomenaberrationen [155].

Nach 24-stündiger Inkubation von CHO-Zellen mit 0,01-100 µg1-Naphthylamin/ml ohne Zusatz von S9-Mix, nicht jedoch nach 1-stündiger Inkubation mit bzw. ohne Zusatz von S9-Mix, kam es zu einer statistisch signifikant erhöhten Schwesterchromatid-Austauschrate [156].

Die 24-stündige Inkubation von verschiedenen humanen permanenten Blooms-Syndrom B-Lymphoblastoid-Zellinien mit 0,002-186 µg 1-Naphthylamin/ml führte sowohl mit als auch ohne Zusatz von Rattenleber-S9-Mix zu einer deutlich erhöhten Schwesterchromatid-Austausch- und Chromosomenaberrations-Rate [157].

Zur Frage der reproduktionstoxischen Wirkung von 1-Naphthylamin liegen lediglich3 Tests auf Spermien-Anomalien an Mäusen mit i.p.-Applikation vor. Nurin einer dieser Studien wird über eine signifikant erhöhte Inzidenz an Anomalien berichtet.

Die Behandlung von Eiern oder Larven der Hausgrille mit 1-Naphthylamin führt zu keinen makroskopisch sichtbaren Missbildungen.

5 männliche (CBa X BALB/c)F1-Mäuse erhielten an 5 aufeinanderfolgenden Tagen eine i.p.-Injektion von je 10-100 mg 1-Naphthylamin/ kg KGW. 5 Wochennach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet und das Spermauntersucht. Die höchste verwendete Dosis wirkte letal. Es wurde einegeringfügig und nicht dosisabhängig erhöhte Inzidenz an Spermienkopfanomalien festgestellt; insgesamt wurde das Testergebnis als negativ bewertet [158,159].

Je 4 männliche B6C3F1-Mäuse erhielten an 5 aufeinanderfolgenden Tagen je eine i.p.-Injektion von je 25-400 mg 1-Naphthylamin/kg KGW und wurden35 Tage nach der 1. Applikation getötet. Es wurde keine erhöhte Inzidenz an Spermienkopf-Anomalien festgestellt [160,161].

Bei 4 jungen Mäusen, die an 5 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils einei.p.-Injektion von 50-300 mg 1-Naphthylamin/kg KGW erhalten hatten und am35. Tag nach der letzten Applikation getötet worden waren, wurden vermehrt Spermien-Anomalien festgestellt [142].

Die Behandlung von Eiern oder Embryonen der Hausgrille mit 1-Naphthylamin führte zu keinen makroskopisch sichtbaren Missbildungen [162].

8. Bewertende Zusammenfassung der toxikologischen Daten und Ableitung eines Arbeitsplatzrichtwertes (ARW)

1-Naphthylamin wird unabhängig vom Applikationsweg relativ rasch resorbiert.Anders als bei dem krebserzeugenden 2-Naphthylamin sind in Versuchen mit1-Naphthylamin bei mehreren Spezies in vitro und in vivo nur geringe Mengenan N-Oxidationsprodukten nachweisbar. Demgegenüber dominiert bei1-Naphthylamin die Hydroxylierung des aromatischen Rings an der 2- und 4-Stellungmit nachfolgender Bildung der Konjugate mit Glucuronsäure und Schwefelsäure. Die Tatsache, dass 1-Naphthylamin im Gegensatz zu2-Naphthylamin keine deutliche cancerogene Wirkung besitzt, ist wahrscheinlichbedingt durch die nur sehr schwache NHydroxylierungsaktivität, dieihrerseits die Bildung von nur sehr geringen Mengen an reaktiven Metaboliten zur Folge hat.

In der Vergangenheit enthielt technisches 1-Naphthylamin 4-10 % 2-Naphthylamin.Neuere Produktionsmethoden führten zu einer drastischen Senkung des Gehalts an 2-Naphthylamin. Der meist nicht genau bekannte 2-Naphthylamin-Gehaltim verwendeten bzw. untersuchten Produkt erschwert die Bewertung der vorliegendenepidemiologischen Studien sehr. Zwar ist für den Umgang mit 1-Naphthylamineine erhöhte Blasenkrebs-Rate beschrieben worden, aber das verwendete 1-Naphthylamin enthielt eine nennenswerte Menge an 2-Naphthylamin.

1-Naphthylamin ist akut nur mäßig toxisch mit LD50-Werten beider Ratte von 200-1000 mg/kg KGW nach oraler bzw. dermaler Applikation. AlsVergiftungssymptome treten bei hoher Dosierung Sedation, Tremor, verringerte Atemfrequenz und Diarrhoe auf. 1-Naphthylamin ist ein schwacher Methämoglobinbildner, wirkt nicht hautreizend und nur leicht augenreizendund zeigt im Magnusson-Kligman-Test am Meerschweinchen eine hautsensibilisierende Wirkung.

Zur subakuten und zur subchronischen Toxizität von 1-Naphthylamin liegen keine verwertbaren Informationen vor.

Im chronischen Versuch führt die orale 1-Naphthylamin-Gabe zuSchädigungen der Leber (Leberzell-Dystrophie, Leberverfettung,Lipofuchsin-Akkumulation) und die chronische Inhalation zu Veränderungen hämatologischer Parameter, zu desquamativer Pneumonie, Lungenabzessen sowie zu chronischen Entzündungen in Nieren und Harnblase, teilweiseverbunden mit Hämaturie und Albuminurie. Im Gegensatz zu den MetabolitenN-Hydroxy-1-naphthylamin und 1-Nitrosonaphthalin zeigt 1-Naphthylamin in Kurzzeit- oder Langzeit-Cancerogenese-Studien keine deutliche cancerogene Wirkung.

Zur Frage der genotoxischen Wirkung in vitro liegen zu den verschiedenen Endpunkten sowohl negative als auch positive Befunde vor. Offensichtlichspielt bei nahezu allen Testsystemen neben dem 2-Naphthylamin-Gehalt des verwendeten Prüfmusters auch das jeweilige Ausmaß der Umsetzungvon 1-Naphthylamin zu reaktiven Folgeprodukten durch enzymatische oder auchdurch nichtenzymatische Prozesse eine entscheidende Rolle, was auch diegroße Variabilität der Testergebnisse erklärt. Nachi.p.-Applikation kommt es bei Mäusen zur DNA-Schädigung in Leberund Niere, wahrscheinlich bedingt durch kovalente Bindung von reaktiven Metaboliten an die DNA. Auch unter in vitro-Bedingungen führt 1-Naphthylaminzur DNA-Schädigung und zu erhöhter DNA-Reparatur--Synthese. Von den 8 vorliegenden in vivo-Mikronucleus-Testen zeigen 2 ein fragliches Ergebnis, alle anderen sind negativ. Es gibt nur wenige, meist schwache Hinweise auf eine chromosomenschädigende Wirkung von 1-Naphthylamin in vivo.

Zur Frage der reproduktionstoxischen Wirkung von 1-Naphthylamin liegen lediglich3 Tests auf Spermien-Anomalien an Mäusen mit i.p.-Applikation vor. Nur in einer dieser Studien wird über eine signifikant erhöhte Inzidenz an Anomalien berichtet.

Bei der Ableitung eines Arbeitsplatzrichtwertes (ARW) bleiben die Ergebnisseder chronischen Inhalationsstudie an Kaninchen [46] wegen gravierender methodischer Mängel (nur 2 Tiere exponiert; Konzentration und Reinheit des 1-Naphthylamins unbekannt) unberücksichtigt.

In Langzeitstudien haben sich keine deutlichen Hinweise auf eine cancerogene Wirkung von 1-Naphthylamin ergeben, obwohl von der Bildung geringer Mengen an reaktiven Metaboliten (N-Hydroxylierungsprodukte) im Säugerstoffwechselausgegangen werden muss. Da bei einer 1-Naphthylamin-Inhalation mit keinenlokalen Effekten am Atemtrakt, sondern nur mit systemischen Wirkungen gerechnetwerden muss, kann für die Ableitung eines Richtwertes der in chronischenoralen Studien mit gereinigtem 1-Naphthylamin an Hunden [49,50] festgestellte NOEL von

ca. 15 mg/kg KGW/Tag zugrundegelegt werden. Aufgrund des Wirkprofils der Substanz und angesichts weiterhin bestehender Unsicherheiten im Zusammenhangmit der möglichen Bildung von geringen Mengen an reaktiven Metabolitenim Säugerstoffwechsel wird unter Einbeziehung eines ausreichenden Sicherheitsabstandes für 1-Naphthylamin ein Arbeitsplatzrichtwert (ARW)von 1 mg/m³(= 0,17 ppm) mit Spitzenbegrenzung nach Kategorie II,1 festgelegt.Dieser Richtwert gilt nur für den reinen Stoff, der mit weniger als100 ppm 2-Naphthylamin verunreinigt ist. Wegen der deutlichen systemischtoxischen Wirkung bei dermaler Exposition erfolgt der Zusatz H und wegen der hautsensibilisierenden Wirkung im Tierversuch der Zusatz S.

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[152] Dean, B.J.: Shell Research Ltd., unveröffentlichter Bericht Nr. TLP/30/79 vom 15.11.1979

[155] Natarajan, A.T. u. van Kesterenvan Leeuwen, A.C.: Prog. Mut. Res. 1, 551-559 (1981)

[160] Wyrobek, A.J. u. Bruce, W.R.: in: Chemical Mutagens: Principles andmethods for their detection. Band 5 (Hollaender, A. u. de Serres, F.J., Hrsg.), Plenum Press, New York, Seite 257-285 (1978)

[161] Wyrobek, A., Gordon, L. u. Watchmaker, G.: Prog. Mut. Res. 1, 712-717 (1981)

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Substanzname:	1-Naphthylamin
Synonyma:	b-Naphthylamin 1-Aminonaphthalin b-Aminonaphthalin b-Naphthamin Naphthalidam Naphthalidin 1-Naphthalamin Fast Garnet base B C.I. Azoic Diazo Component 114 C.I. 37.265
Strukturformel:
Summenformel:	C₁₀H₉N
CAS-Nummer:	134-32-7
EG-Nummer:	612-020-00-2 (<1% 2-Naphthylamin) 612-020-00-8 (>1% 2-Naphthylamin)
BG-Stoffliste Nr.:	180
BUA-Stoffliste Nr.:	396 (512er Liste)
molare Masse:	143,18 g/mol
Schmelzpunkt:	48 °C
Siedepunkt:	301 °C
Flammpunkt:	157 °C
Dampfdruck:	0,4 Pa (20 °C)
Luftsättigungskonzentration:	23 mg/m³ (20 °C)
spezifisches Gewicht:	1,15 g/cm³ (20 °C)
Löslichkeit:	1,7 g/l in Wasser (20°C); gut löslich in Alkohol, Ether und in organischen Lösungsmitteln; wasserdampfflüchtig
n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient:	log Po/w = 2,1
Aussehen:	farblose Kristalle; an der Luft Bildung einer rotbräunlichen Schmelze; ammoniakartiger Geruch
Umrechnungsfaktoren (20°C):	1 ml/m³ (ppm) = 5,941 mg/m³ 1 mg/m³ = 0,168 ml/m³ (ppm)

2-Naphthylamin-Gehalt Einstufung gemäß Anh. II GefStoffV
> 1 %	Gruppe I (sehr stark gefährdend)
< 1 - 0,1 %	Gruppe II (stark gefährdend)
< 0,1 - 0,01 %	Gruppe III (gefährdend)

Belgien:	eingestuft als cancerogen
Dänemark:	Cancerogen bei einem 2-Naphthylamin-Gehalt von > 1 %
Dänemark:	Finnland: Klasse A1
Polen:	Expositionsverbot (MAK: 0 mg/m³)
Schweden:	Klasse B (cancerogen; Handhabung eines Produkts bis zu einem
Schweden:	1-Naphthylamin-Gehalt von 1 % erlaubt; sonst nur mit behördlicher Genehmigung)
USA-EPa :	Evidence to humans: inadequate Evidence to animals: limited
USA-EPa :	Group 3 -NIOSH: Potential Carcinogen; lowest feasible limit of exposure -OSHA: OSHa Standard 29 CFR 1910.1004 (01.07.1986):
Carcinogen
Kennzeichnung:	BRD: GefStoffV, Anhang VI: R 20/21/22-33 S 22-36 Gefahrensymbol: Xn (mindergiftig) (bei2-Naphthylamin-Gehalt < 1 %) R 26/27/28-45 S 22-27-36-45 Gefahrensymbol: T (giftig) (bei 2-Naphthylamin-Gehalt > 1 %)
Transportregelungen: GGVSee/IMDG-Code: 6.1 UN-Nr. 2077
GGVE/GGVS:	Kl. 6.1 Zi. 12 C
ADNR:	Kl. 6.1 Zi. 21 G
RID/ADR:	Kl. 6.1 Zi. 12 C
ICAO/IATA:	verboten

Gruppe	Tierzahl	Tiere mit Hepatomen	Tiere ohne Hepatome nach
Gruppe	Tierzahl	Tiere mit Hepatomen	> 50 Wochen
			mit Histologie	ohne Histologie
1-NA	18 M	4 (22 %)	10	4
	43 W	5 (11 %)	34	4
Kontr.	24 M	4 (17 %)	15	5
	36 W	0	32	4

Substanz	1-NA		1-NOH		1-NO		Kontrolle
Geschlecht	M	W	M	W	M	W	M	W
effektive Tierzahl	35	26	29	32	17	22	20	30
Lebernekrosen	5,71	0	13,79	0	11,76	0	5,00	3,33
Lungencarcinom	2,86	0	0	0	0	0	0	0
Lungenadenom	5,71	3,85	13,79	21,88	29,41	4,55	0	0
Hepatom	2,86	0	6,90	0	5,88	0	0	0
Lymphosarkom	2,86	0	0	6,25	5,88	0	5,00	0
Tiere m. Tumoren	14,29	3,85	20,69	28,13	41,17	4,55	5,00	0

Indikator-Organismus	Dosisbereich (µg/Platte)	Aktivierung	Ergebnis	Lit.
1-Naphthylamin
S.typh. TA98, TA100, TA1535,TA1537	20-12.500 (99,5 % rein)	mit u. ohne (Rattenleber)	-	[51]
S.typh. TA98,TA100	10-666	ohne	-	[52,53]
S.typh. TA98,TA100	10-666	Hamsterleber	+
S.typh. TA98	10-666	Rattenleber	-
S.typh. TA100	10-666 (> 99 % rein)	Rattenleber	+
S.typh. TA98,TA100	1-1000 1-1000 (gereinigt)	ohne Rattenleber	- (+)	[54]
S.typh. TA98,TA1538	5	Rattenleber	-	[55]
S.typh. Ta 100,TA1535	1 (rekristallisiert)	Rattenleber	+
S.typh. TA98,TA100, TA1535,TA1537	4,3-430 (> 97 % rein)	mit u. ohne (Rattenleber)	- §	[56]
S.typh. TA100	40# 40$ (> 99 % rein)	Rattenleber Rattenleber	+ +	[57]
S.typh. TA1535,TA1538	1,8-72	Rattenleber	-	[58]
S.typh. TA100	1,8-72 (gereinigt)	Rattenleber	+
S.typh. TA98,TA100	6,25-100	ohne	-	[59]
S.typh. TA98	6,25-100	Rattenleber	(+)
S.typh. TA100	6,25-100 (90 % rein)	Rattenleber	+
S.typh. TA98,TA100	10-200 10-200 (gereinigt)	ohne Harnblasen-Epithelzellen/Rind	- -	[60]
S.typh. TA98,TA100	? (gereinigt)	ohne Rattenleber	- +	[61]
S.typh. TA98	0,2-50 (> 95 % rein)	Rattenleber	+	[62]
N-Hydroxy-1-naphthylamin
S.typh. TA1535	10-25	mit u. ohne (Rattenleber)	+	[63]
S.typh. TA1538	25	ohne	-
S.typh. TA1538	10-25	Rattenleber	+
S.typh. TA1535,TA1537, TA1538	25	ohne	+	[64]
S.typh. TA98,TA98NR, TA100,TA100NR	3,3-33,3	ohne	+	[65]
S.typh. TA96,TA98, TA100,TA102	?	ohne	+	[66]
S.typh. TA97,TA98, TA100	?	ohne	+	[67]
E.coli A11,A12,A38	100 µg/ml	ohne	+	[68]
E.coli A23	100 µg/ml	ohne	-
E.coli A11,A12,A23, B14,B36	?	ohne	+*	[41]
E.coli A53,B6	?	ohne	-*
E.coli A11,A12,A23, A53,B6,B14,B36	?	ohne	+
E.coli (Purinabhängig)	?	ohne	+ §	[69]
E.coli (His-, Met-)	?	ohne	- §
1-Nitrosonaphthalin
S.typh. TA1530,TA1531	500	ohne	-*	[70]
TA1532,TA1534,hisD3052	200	ohne	-
S.typh. TA90,TA97,TA98, TA2637	1-2,5	ohne	+	[71]
S.typh. TA1537	1-2,5	ohne	-
*) Qualitativer Spot-Test #) Prüfmuster 99,8 % rein $) Prüfmuster mit HPLC gereinigt § ) Spot-Test

Indikator-Organismus	Dosisbereich (µg/ml)	Aktivierung	Ergebnis	Lit.
1-Naphthylamin
S. cerevisiae	29 *	ohne	+'	[92]
S. cerevisiae	80 *	ohne	+°
S. cerevisiae	200	ohne	-	[93]
S. cerevisiae	88,9-889	mit u. ohne (Rattenleber)	-	[94]
Schizosaccharomyces pombe	0,005-0,5	mit u. ohne (Rattenleber)	-	[95]
Neurospora crassa/ ruhende Conidien	57	ohne	-	[96]
vegetative Kultur	29-57	ohne	(+)
Arabidopsis-Samen	?	ohne	+	[97]
Ovarzellen des Chines. Hamsters	10-25 10-25	ohne Rattenleber	- +	[98]
V79-Zellen des Chines. Hamsters	86-430 143 (90 % rein)	ohne Rattenleber	- +	[99]
V79-Zellen des Chines. Hamsters	20 1-20	ohne Rinder-Blasenepithelzellen	- -	[100]
L5178Y Maus-Lymphom-Zellen	?	mit u. ohne (Rattenleber)	-/?	[101]
L5178Y Maus-Lymphom-Zellen	44,5-250 0,5-3	ohne Rattenleber	+ +	[102]
N-Hydroxy-1-naphthylamin
Neurospora crassa/ruhende Conidien	43-57	ohne	+	[96]
') Petite-Mutanten °) Canavaninresistente Mutanten *) Inkubation im Udenfriend-Hydroxylierungs-Medium in Gegenwart von Sauerstoff

Testsystem	Dosisbereich (µg/ml)	Aktivierung	Ergebnis	Lit.
Rattenhepatocyten	?	ohne	+	[123]
Rattenhepatocyten	0,1-1000	ohne	+	[124, 125]
Rattenhepatocyten	7-43 (90 % rein)	ohne	-	[126-128]
Rattenhepatocyten	5-50	ohne	-	[129]
Rattenhepatocyten	max. 7,2	ohne	-	[130]
Maus-Hepatocyten	?	ohne	-	[131]
Hamster-Hepatocyten	?	ohne	-
Maus-Hodenzellen	0,14-143	ohne	-	[132]
Hamsterhepatocyten	7-43 (90 % rein)	ohne	+	[126- 128]
Humanfibroblasten	0,3-6	mit u. ohne (Rattenleber)	-	[133]
Humanfibroblasten	0,001-1000	Rattenleber	+	[134]
Humanfibroblasten	20	Rattenleber	+	[135]
Humanfibroblasten	12,50-200 6,25-100	ohne Rattenleber	- +	[136]
Humanfibroblasten	0,014-143	ohne	-	[137]
HeLa-Zellen	0,1-100 0,1-100	ohne Rattenleber	- +	[138]