Acrylaldehyd (Acrolein, 2-Propenal)
(CAS-Nummer 107-02-8)

Ausgabe: Januar 2006 zuletzt geändert und ergänzt: März 2007
Stand: April 2006

AGW

0,2 mg/m³

0,09 ppm

Kurzzeitwert: 0,4 mg/m³; 0,2 ppm

Beschreibungen der verfügbaren toxikologischen Studien und Humandatenfinden sich in EC/ECB (2001), MAK 1997 und BUA, 1994. Neuere Literaturrecherchen haben keine Daten ergeben, die für die Grenzwertableitung relevant wären. Die folgende Darstellung konzentriert sich auf die für die Ableitung eines Luftgrenzwertes relevanten Studien: Akute Inhalationstoxizität, Inhalationstoxizität nach wiederholter Verabreichung, vorhandene Humandaten, sowie toxikokinetische Studien und Studien zu den CMR-Endpunkten.

Allgemeiner Wirkmechanismus

Als vinyloge Carbonylverbindung ist das Acroleinmolekül äußerst reaktiv. Es kann sowohl als aktiviertes Olefin als auch als Aldehyd bzw.mit beiden funktionellen Gruppen zu gleicher Zeit reagieren. In der Zelle sind insbesondere die Reaktionen mit Thiol- und Aminogruppen von Bedeutung.Die spontane Reaktion von Acrolein mit freien Thiolgruppen erfolgt rasch und irreversibel. Die Eigenschaft von Acrolein, nicht enzymatisch und enzymkatalysiert schnell an verschiedene Zellbestandteile zu binden, bewirkt die starke lokale Reiz-Ätzwirkung und die Zytotoxizität der Substanz.Da Acrolein sofort mit Zellbestandteilen reagiert bleibt seine Wirkung im wesentlichen auf den Applikationsort beschränkt. Durch Bindung an Nukleinsäuren können die beobachteten Effekte bei in vitro Experimenten zur Gentoxizität erklärt werden (BUA, 1994).

Metabolismus und Toxikokinetik Resorption und Verteilung

Nach inhalativer Exposition von Hunden mit 400 bis 600 mg/m³ (keine Angabe der Expositionsdauer) wurde eine Retention von 81 bis 84% im Atemtrakt gefunden, die unabhängig von der Expositionskonzentration war. Eine separate Messung im oberen und unteren Respirationstrakt (unterer Trakt über Trachealkanüle exponiert) ergab eine Retention von 74 bis 82% im oberen und 66 bis 70% im unteren Teil des Respirationstraktes (Egle,1972). In einem Versuch mit dem isolierten oberen Respirationstrakt von F-344Ratten wurde bei einer Flussrate von 200 ml/min und 40 Minuten Exposition mit 0,86; 4,3 oder 8,6 ppm Acrolein in den letzten 20 Minuten 62, 38 und 28% der verabreichten Menge Acrolein nicht im Präparat gebunden.Unabhängig von der Flussrate und Konzentration erreichte die Aufnahme kein Gleichgewicht, sondern nahm mit der Zeit langsam ab (Morris, 1990).

Die Verteilung von 2,3 -¹⁴C-markiertem Acrolein wurde in männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach einmaliger i. v. Applikation von2 mg/kg KG, mehrfacher oraler Applikation (Schlundsonde) von 2 mg/kg KG (14Dosen davon die letzte mit radioaktiv markierter Substanz) und einmaligeroraler Gabe (Schlundsonde) von 15 mg/kg untersucht. In allen Gruppen wurde der Hauptteil der Radioaktivität (nicht näher quantifiziert) innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden (keine weitere Angabe). Bei einmaliger und mehrfacher oraler Applikation wurden keine Unterschiede in der Verteilung gefunden und die höchsten¹⁴C-Konzentrationen wurden in der Leber nachgewiesen. Bei Gabe der hohen oralen Dosis wurde im Vergleich zur niedrigeren Dosierung ein anderes Exkretionsverhalten gefunden (keine weiteren Angaben). Nach i. v. Gabe wurde eine Bindung an Blutbestandteile beschrieben (keine weiteren Angaben) (Parent et al., 1991a, Parent et al., 1996).

Metabolismus

Abbildung 1 zeigt die möglichen Metabolisierungswege von Acrolein. Derin vivo Metabolismus wurde an Ratten nach s.c. und i.p. Applikation (Alcaron,1976, Kaye, 1973, Linhart et al., 1996), oraler Gabe (Sanduja et al., 1989, Draminiski et al., 1983, Parent et al., 1993, 1996, 1998) i.v. Injektion (Parent et al., 1998) oder inhalativer Exposition (Linhart et al., 1996) untersucht. Die Hauptmetaboliten, die im Urin ausgeschieden wurden waren dabei N-Acetyl-3-hydroxypropylcystein und N-Acetyl-2-carboxyethylcystein. Ein Teil der¹⁴C-markierten Substanz (26-31%) wurde als ¹⁴CO₂ in der Ausatmungsluft nachgewiesen (Parent et.al.,1993, 1996). Parent et al., 1998 wiesen auch geringe Mengen3-hydroxypropionsäure und N-Acetyl-2-carboxy-2-hydroxyethylcystein im Urin nach. Nach oraler Applikation, aber nicht nach i.v. Gabe wurden in derselben Arbeit hydrolytisch entstandene Metabolite Oxalsäure und Malonsäure nachgewiesen. In den Faeces wurden Acroleinpolymere, die als Metabonate chemisch entstanden sein dürften gefunden (Parent et al., 1998).

Oxidativ entstandene Metaboliten wurden nur in in vitro Experimenten nachgewiesen. Dabei handelte es sich um Acrylsäure, die von Leberpräparationen (S-9 mix, Mikrosomen, Mitochondrien, Zytosol) Phenobarbital induzierter Ratten, aber nicht in entsprechenden Lungenpräparationen unter Zusatz von NAD+ oder NADP+ gefunden wurde(Patel et al., 1980, Ohno et al., 1985, Rikans, 1987, Mitchell and Petersen,1988) und Glycidaldehyd bzw. Glyceraldehyd in Mikrosomenfraktionen von Rattenleber und -Lunge unter Zusatz von NADPH (Patel, 1980). Acrolein inhibierte mitochondriale und zytosolische Aldehyddehydrogenasen von Leberpräparationen nicht induzierter Sprague-Dawley-Ratten (gemischt irreversible und nicht kompetitive Hemmung) (Mitchell und Petersen, 1988).Das Acrolein-Glutathion-Konjugat war dagegen ein gutes Substrat der mitochondrialen und zytosolischen Aldehyddehydrogenasen und wurde inuntergeordnetem Ausmaß auch durch die Alkoholdehydrogenase reduziert (Mitchell u. Petersen, 1989). In in vitro Studien mit Acrolein und dem Gluthathion-Acrolein-Addukt in Gegenwart von Xanthinoxidase oder Aldehyddehydrogenase wurde eine Oxidation unter Bildung von Acroleinradikalen und Peroxidradikalen bzw. OH-Radikalen beobachtet, wobei das Ausmaß der Radikalbildung für das Konjugat größer war als für die Ausgangssubstanz (geringerer Km- und höherer Vmax-Wert) (Adams und Klaidman, 1993).

Abb. 1 (Parent et al., 1998): Mögliche Metabolisierungswege von Acrolein, von Parent et al., 1998 nach oraler Gabe an der Ratte.

eckige Klammern: postulierte intermediäre oder nur in vitro gefundene Metabolite, die bisher in vivo nicht nachgewiesen wurden.

Ausscheidung:

Nach oraler Applikation (Schlundsonde) von¹⁴C-markiertem Acrolein an männlichen und weiblichen Sprague-Dawley Ratten wurde 41 (Parent et al, 1993a, nach einmaliger Gabe von 2 bzw. 15 mg/kg oder 2 mg unmarkiertem Acrolein/kg KG pro Tag, für 14 Tage gefolgt von einer Dosis¹⁴C-Acrolein) bis 78% (Sandujaet al., 1989 nach einmaliger Gabe von 13 mg/kg KG) der Dosis innerhalb von 24 Stunden im Urin als Mercaptursäurekonjugate ausgeschieden. Sieben Tage nach einmaliger oder wiederholter (14 Tage, täglich) oraler Gabe (Schlundsonde) von 2,5 mg/kg KG¹⁴C.markierten Acroleins an nüchterne Sprague Dawley Ratten waren 52-53% der Radioaktivität im Urin, 12-15% mit den Faeces und ca. 30% als¹⁴CO₂ ausgeschieden. Ca. 90% der Dosis waren bereits nach 24 Stunden eliminiert. Bei Gabe von 15 mg/kg KG wurden 37 bis 41% der Radioaktivität im Urin, 28-31% in den Faeces und ca. 27% alsCO₂ ausgeschieden, ca. 90 % der Dosis waren nach 48 Stunden ausgeschieden (Parent et al., 1996). Ratten schieden innerhalb von 24 Stunden nach einstündiger Inhalation von 23 bis 126 mg/m³ Acrolein zwischen11 und 22% der geschätzten absorbierten Dosis als Mercaptursäurederivate (N-Acetyl-3-hydroxypropylcystein, N-Acetyl-2-carboxyethylcystein) im Urin aus. Dabei wurde von einer Retention von 83% der externen Dosis im Respirationstrakt (27% Absorption) ausgegangen (Linhart et al., 1996).

Eine Reaktion mit nicht proteingebundenen SH-Gruppen (NPSH) im respiratorischen Epithel der Nasenschleimhaut von Ratten wurde indirekt über eine konzentrationsabhängige Depletion von NPSH in der respiratorischen Mukosa nach dreistündiger Exposition mit 0,1 bis 2,5 ppm Acrolein nachgewiesen (Lam et al., 1985, McNulty et al., 1984). Allerdings wurde von Cassee et al., 1996 nach einer 3 tägigen Exposition von Ratten mit 0,67 oder 1,4 ppm Acrolein 6 Stunden pro Tag ein dosisabhängiger Anstieg der NPSH-Gehalte in der Nasenschleimhaut von Ratten gefunden, der auf einen adaptiven Prozess schließen lässt.

Erfahrungen am Menschen nach inhalativer Exposition

Verschiedene Studien mit Probanden wurden durchgeführt, um Schwellenwerte der lokalen Reizwirkung auf die Augen und den Atemtrakt bei Exposition mit Acroleindämpfen festzustellen. Einige dieser Studien sind älteren Datums und die analytischen Methoden oft nicht ausführlich beschrieben, so dass die Aussagekraft beschränkt ist (BUA, 1994). Eine ausführlichere Darstellung aller Studien findet sich in BUA, 1994.

Weber-Tschopp et al., 1977 untersuchten die Reizwirkung von Acroleindämpfen auf Augen und Atemwege bei freiwilligen Probanden (Studenten), einerseits mit Fragebögen zur subjektiven Empfindung, andererseits mit Messungen zur Lidschlussrate und Atemfrequenz. Dabei wurden drei verschiedene Expositionsverläufe verwendet:

1. Eine 35-minütige Exposition mit graduell ansteigender Konzentrationvon 0 bis 0,6 ppm und anschließender konstanter Exposition mit 0,6 ppm für weitere 5 Minuten (54 Probanden)
2. Eine einstündige Exposition mit 0,3 ppm Acrolein (46 Probanden)
3. Vier Expositionen von 1,5 Minuten mir einer von 0,15 auf 0,6 ppm ansteigenden Konzentration und einer Pause von 8 Minuten zwischen den Expositionen (42 Probanden).

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt:

Tabelle 1: Ergebnisse der Studie von Weber-Tschopp et al., 1977:

1) Nach 35 Minuten wurde auch in den Kontrollen ein signifikanter Anstieg berichtet.

Die Relevanz der subjektiven Parameter in dieser Studie ist nur schwer zu beurteilen. Da die Augenreizung einer der empfindlichsten Parameter ist, kann die signifikante Erhöhung der Lidschlussfrequenz zur Beurteilung der Reizschwelle herangezogen und als LOAEL definiert werden. Dieser betrug 0,26 ppm oder 0,61 mg/m³. Der NOEL lag bei 0,17 ppm oder 0,4 mg/m³.

Die subjektive Augenreizwirkung wurde in einer Studie von Darley et al.,1960 an Freiwilligen untersucht, die für 5 Minuten berechneten Acroleinkonzentrationen von 0,06 bis 2,13 ppm ausgesetzt waren (nur die Augen wurden exponiert). Bei 0,06 ppm wurden keine bis mittlere Augenreizempfindungen,bei 1,3 bis 1,6 ppm mittlere Augenreizempfindung und bei 2 bis 2,3 ppm mittlere bis schwere Augenreizempfindung berichtet. Da die Angaben zur Testsubstanz, zur Ermittlung der Konzentration und zu den Beurteilungskriterien in dieser Publikation unzureichend sind, ist diese Studie zur Ableitung eines Grenzwertes ungeeignet.

An 9 bis 14 Probanden wurde die Reizwirkung auf die Augen bei einer 30 minütigen Exposition über eine Maske gegenüber 0,15; 0,27 oder 0,54 ppm Acrolein über die Erhöhung der Lidschlussfrequenz bestimmt. Aus der Konzentrations-Wirkungskurve schlossen die Autoren, dass bei einer Konzentration von 0,15 ppm eine Reizwirkung zu beobachten ist. Im Verlauf der 30 minütigen Exposition nahm die Lidschlussfrequenz mit der Zeit bis auf maximal das 4-fache der Kontrollfrequenz bei Exposition mit 0,54 ppm zu (van Eick et al., 1977). Da zu dieser Studie keine Einzelheiten vorliegen, ist sie zur Ableitung eines Grenzwertes ungeeignet.

Hautreizung beim Menschen

In einer Untersuchung, die sich mit der dermalen Reizwirkung von monomerem Diallylglykolcarbonat und darin enthaltenen Verunreinigungen beschäftigte, wurden Probandengruppen Konzentrationen von 0,01 bis 10 % Acrolein in Ethanol auf die Haut (Patch-Test) aufgetragen.

Es zeigten sich bei 1 %iger Konzentration nach 48 Stunden bei 6 von 48 Probandenpositive Reaktionen in Form schwerer Ödeme mit Blasen (4 Personen) oder Erythembildung (2 Personen). Bei 10 %iger Konzentration zeigten dann alle Probanden positive Reaktionen mit Blasen, Nekrose, Leukozyteninfiltration und papillärem Ödem (Lacroix et al., 1976). Aufgrund dieser Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass Acrolein ätzend auf die Haut wirkt.

Tierexperimentelle Befunde nach akuter inhalativer Exposition

Die Ergebnisse akuter Inhalationsstudien an verschiedenen Spezies sind in Tabelle 2 dargestellt.

Bei inhalativer Exposition wurden bei geringer Acroleinkonzentration fastausschließlich lokale Effekte in den Augen und im Respirationstrakt beobachtet, die sich in Nasenreizung und Atemnot äußerten (Skog,1950; Potts et al., 1978; Crane et al., 1986; Kruysse, 1971). Expositionvon Mäusen, Meerschweinchen und Kaninchen mit Acroleindämpfen(Konzentration 5 225 mg/m³) oder Aerosolen (Konzentration 4 624 mg/m³) führte zum Tod der Tiere nach 13, 24 oder 27 Minuten(Salem u. Cullumbine, 1960). Ratten, die Konzentrationen zwischen 750 und1 000 mg/m³ ausgesetzt waren, starben an Erstickung (Catilina et al., 1966).

Histologische Untersuchungen zeigten verschiedene Stadien der Schädigungdes Epithels des Respirationstrakts wie Ablösung der Cilien, Abschilferung,Nekrosen, Schleimabsonderung und Bildung von Vakuolen. Es ergaben sichproliferative Veränderungen wie Schichtung und Hyperplasie. Außerdemwurden akute Entzündungsprozesse wie Einwanderung von Leukozyten in die Mukosa, Hyperämie, Hämorrhagie und Ödembildung beobachtet(Skog, 1950; Catilina et al., 1966; Potts et al., 1978; Ballantyne et al.,1989; Dahlgren et al., 1972; Jousserandot et al., 1981; Beeley et al., 1986; Critchley et al., 1990; Kilburn u. McKenzie, 1978).

Die Lungenfunktionen ändern sich bei Meerschweinchen schon bei geringer Acroleinkonzentration dahingehend, dass der Strömungswiderstand erhöht wird und die Atmung tiefer und langsamer wird, d. h. das Atemvolumen steigt,die Atemfrequenz und das Atemminutenvolumen sinken. Die Compliance bleibtunverändert (Davis et al., 1967; Murphy et al., 1963). Da bei Luftröhrenschnitt bei Inhalation von 38,9 mg/m³ die beobachteten Effekte nicht auftraten (Davis et al., 1967), wurde gefolgert, dass die Effektedurch Reflexstimulation von Rezeptoren in den oberen Atemwegen hervorgerufen werden. In der Tat konnte bei Ratten während Acroleininhalation eine erhöhte Aktivität des Trigeminus-Nerven festgestellt werden (Tsubone u. Kawata, 1991).

Wenn Ratten sehr hohen Acroleinkonzentrationen zwischen 1.214 und 95.150 mg/m³ in der Umgebungsluft ausgesetzt waren, ergaben sich zeit- und dosisabhängig starke Koordinations- und Bewegungsstörungengefolgt von Krämpfen. Bei Konzentrationen von 22.900 mg/m³ und darüber erfolgte heftige Unruhe der Tiere und Zyanose der Extremitäten. Der Tod trat bei allen Konzentrationen dosisabhängig nach wenigen Minuten ein (Crane et al., 1986).

Tabelle 2: Akute Inhalationsstudien mit Acrolein

Die sensorische Reizwirkung wurde in einer Reihe von Studien untersucht.Der RD₅₀-Wert, der eine 50 %ige Abnahme der Atemfrequenz anzeigt, wurde als empfindlichster Parameter bei der Ableitung von Grenzkonzentrationen bei gasförmigen Reizstoffen vorgeschlagen (Alarie, 1973). Dieser Wert wurde für Ratten mit 13,7 mg/m³ angegeben (Babiuk et al., 1985).Bei Mäusen lag der Wert zwischen 2,4 und 6,6 mg/m³ (Kane u. Alarie, 1977; Nielsen et al., 1984; Steinhagen u. Barrow, 1984).

Tierexperimentelle Befunde nach wiederholter inhalativer Exposition

In einer subakuten Studie wurden männliche Ratten 3 Wochen lang 5 Tage pro Woche 6 Stunden pro Tag Acroleinkonzentrationen von 0,23, 2,3 und 7,0 mg/m³ ausgesetzt. Die histologische Untersuchung ergab an der Lunge keinen Befund, jedoch in der Nasenhöhle. Dort zeigten sichmetaplastische, hyperplastische und dysplastische Veränderungen an respiratorischem Epithel und Riechepithel, hauptsächlich am Septum und im vorderen und ventralen Bereich. Im dorsalen Bereich zeigten sich degenerative und atrophische Veränderungen an respiratorischem Epithel und Riechepithel bis hin zur völligen Auflösung des Epithels.

Es zeigten sich Entzündungserscheinungen mit Leukozyteneinwanderung. Die Körpergewichtszunahme war bei dieser Acroleinkonzentration verringert, nicht jedoch bei niedrigeren getesteten Konzentrationen. Der NOAEL war 2,3 mg/m³ (Leach et al., 1987).

Es wurden zahlreiche subchronische Inhalationsstudien an verschiedenen Spezies mit kontinuierlicher oder diskontinuierlicher Exposition durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabellen 3 (kontinuierliche Exposition) und 4 (diskontinuierliche Exposition) zusammengefasst. Unterschiede in den beobachteten NOAEL und LOAEL Werten können zum Teil auf Unterschiede in der histopathologischen Untersuchung zurückgeführt werden.

Tabelle 3: Ergebnisse subchronischer Studien mit kontinuierlicher Exposition

a) nur männliche Tiere

b) nur 50 % der Tiere histologisch untersucht

Tabelle 4: Ergebnisse subchronischer Studien mit diskontinuierlicher Exposition

a) nur 50 % der Tiere histologisch untersucht

b) nur männliche Tiere

c) nur weibliche Tiere

n. a. nicht angegeben

Chronische Inhalationsstudie

36 männliche und 36 weibliche Syrische Hamster inhalierten 52 Wochenlang eine Acroleinkonzentration von 9,2 mg/m³ 7 Stunden pro Tagüber 5 Wochentage. Der Hälfte der Tiere wurden einmal wöchentlich0,2 ml 0,9 %ige Kochsalzlösung intratracheal instilliert. Nach 52 Wochenwurden von 6 männlichen und 6 weiblichen Tiere histologische,hämatologische und klinischchemische Parameter überprüft.Die restlichen Tiere wurden nach 81 Wochen histologisch untersucht.Bezüglich Mortalität war bei beiden Zeitpunkten kein Unterschiedgegenüber der Kontrollgruppe feststellbar. Das Körpergewicht wargegenüber Kontrolltieren leicht erniedrigt. Bei den hämatologischenund klinischchemischen Parametern waren nur Hämatokrit undHämoglobingehalt bei den weiblichen Tieren signifikant erhöht.Es ergab sich eine Erniedrigung des relativen Lebergewichts und Erhöhung des Lungengewichts, die beide nur bei weiblichen Tieren signifikant waren.

Im Respirationstrakt waren nur Veränderungen in der Nasenhöhle(Hyper- und Metaplasie des Nasenepithels) zu beobachten, die bei 20 % der Tiere bis zur 81. Woche fortbestanden. Es wurden Entzündungserscheinungenund Metaplasien festgestellt. Neutrophile Granulozyten waren in die Mukosaund Submukosa eingewandert, die Submukosa war infolge vermehrter Fasern verdickt,die Anzahl der subepithelialen Drüsen war vermindert und das metaplastische,geschichtete Epithel zeigte z. T. Keratineinlagerung. Manchmal zeigte sich Eiter im Nasenlumen.

In anderen Organen wurden keine behandlungsbedingten histologischen Veränderungen gefunden (Feron u. Kruysse, 1977)

Spezielle Studien

Es liegen 2 Studien zur Untersuchung der Zellproliferation (BrDU-Test) nach Inhalation von Acrolein bei Ratten vor. Cassee et al., 1996 berichten übereine erhöhte Zellproliferation im respiratorischen Epithel der Rattennase(männliche Wistar Ratten) nach 3 tägiger Exposition mit 0,25 und0,6 ppm (0,6 und 1,4 mg/m³) Acrolein 6 Stunden pro Tag. Nacheinmaliger 6 stündiger Exposition wurde kein Effekt auf die Zellproliferation in dieser Studie beschrieben. NPSH waren nach 6 Stundenleicht erniedrigt, nach 3 Tagen jedoch kompensatorisch erhöht. Klinische Anzeichen für eine Reizwirkung der Nase wurden in dieser Studie nichtbeobachtet, aber es wurden bei beiden Konzentrationen nach 3 Tagen Expositiongeringgradige histopathologische Veränderungen im respiratorischen und Übergangsepithel der Nase beobachtet (Verdickung und Strukturveränderung, Basalzellhyperplasien, erhöhte Zahl von Mitosen,geringgradig bei 0,25 ppm, bei der Hälfte der Tiere bei 0,6 ppmmäßig). Roemer et al., 1993 fanden dagegen nach 6 stündiger Exposition von männlichen Sprague-Dawley Ratten mit 0.6 ppm einensignifikanten Anstieg der Zellproliferation in Epithelien der Nase und bei einer1 Konzentration von 0,2 und 0,6 ppm einen signifikanten Anstieg der Zellproliferation in Trachea und Lunge. Eine weit geringere Zellproliferationsrate wurde dagegen nach 3 Tagen Exposition für 6 Stundenpro Tag mit 0,2 und 0,6 ppm Acrolein gefunden, was von den Autoren als ein Adaptationsprozess interpretiert wurde.

CMR-Endpunkte

Die Studien, die zu den CMR-Endpunkten durchgeführt wurden, wurden vomAGS (2002) im Hinblick auf die Einstufung bewertet. Eine Einstufung zu denCMREndpunkten ist nicht erforderlich. Auch in der EU ist bei der Neueinstufungim Rahmen der EU-Risikobewertung keine Einstufung für CMR Endpunkte erfolgt.

Mutagenität

Einen ausführlichen Überblick über die vorhandenen in vitround in vivo Studien findet man in BUA, 1994 und EU, 2001. Acrolein reagiertin vitro mit Nukleinsäuren und Nukleosiden unter Ausbildung cyclischer Addukte und DNS-Protein-Verbindungen (Cross-Links) (BUA, 1994). Die mit Acroleinbeobachteten zyklischen DNA-Addukte kommen auch unter physiologischen Bedingungenin nichtexponierten Tieren vor (Nath und Chung, 1994) und sind als solche Reparaturprozessen zugänglich. Tests auf primäre DNA-Schädigungund Schwesterchromatidaustausch sind zum Teil positiv. In verschiedenen Testsystemen mit Bakterien, Hefe- und Säugerzellen sind positive undnegative Ergebnisse erhalten worden. Acrolein zeigt dabei gentoxische Eigenschaften vorwiegend im Bereich stark zytotoxischer bzw. bakterientoxischer Konzentrationen (BUA, 1994, EU, 2001). So wurden DNa Schäden in isoliertenmenschlichen Bronchialepithelzellen erst bei einer 90-99.9% reduzierten Effizienzder Koloniebildung und praktisch 100% Zytotoxizität (Trypan-BlauExklusionstest), nicht aber bei Konzentrationen, die zu einem geringeren Ausmaß an Zytotoxizität und Koloniebildungseffizienz (> 50%) führten gefunden (Grafström, 1990).

Lam et al., 1985 konnten in vitro in Homogenaten des respiratorischen Epithelsder Nasenmukosa von Ratten Acrolein-DNS-Protein Cross Links nachweisen. Invivo ergab sich jedoch keine erhöhte Verknüpfung zwischen DNa und Proteinen gegenüber Kontrollwerten, wenn die Ratten 6 Stunden lang eine Acroleinkonzentration von 4,6 mg/m³ inhalierten und dann das Homogenat der Nasenmukosa untersucht wurde.

Chromosomenaberrationstests in vitro waren überwiegend negativ. Invivo-Studien zu Mutationen an Drosophila ergaben bei unterschiedlichen Testprotokollen widersprüchliche Resultate. In vivo-Untersuchungen anSäugetieren, ein Chromosomenaberrationstest an der Ratte und ein Dominant-Letal-Test waren negativ. Aufgrund der hohen zytotoxischen Wirkung sowie 1der hohen Reaktivität von Acrolein gibt es Schwierigkeiten beider Testung des gentoxischen Potentials. Aus den vorliegenden Untersuchungen kann 1eine schwach gentoxische Eigenschaft aus einigen in vitro Tests abgeleitetwerden, während in Untersuchungen an Säugetieren keine mutagenen Eigenschaften beobachtet wurden (BUA, 1994).

Kanzerogenität

Verschiedene orale Studien an Nagern, eine inhalative Studie an Hamsternund dermale bzw. inhalative Initiations- Promotionsstudien liefern keine Hinweise auf eine karzinogene Wirkung. Eine grenzwertrelevante karzinogene Wirksamkeit liegt nicht vor.

Orale Karzinogenitätsstudien

Zwei Gruppen von 20 männlichen F344-Ratten wurde 124 Wochen lang 5 Tagepro Woche Acrolein in Konzentrationen von 100 bzw. 250 mg/l im Trinkwasserverabreicht. Nach Angabe der Autoren entspricht das einer Gesamtdosis von1 200 bzw. 3 100 mg pro Ratte. Eine Gruppe 20 männlicher und eine Gruppe20 weiblicher F344-Ratten erhielten eine Acroleinkonzentration von 625 mg/lim Trinkwasser (5 Tage pro Woche, 104 Wochen) entsprechend einer Gesamtdosisvon 6 500 mg. Die Lebensdauer betrug durchschnittlich 120 Wochen, ebenfallsbei Kontrolltieren. Bei weiblichen Tieren der 625 mg/l Gruppe wurde eingegenüber Kontrolltieren leicht vermehrtes Auftreten von Adenomen der Nebennierenrinde, das jedoch statistisch nicht signifikant war beobachtetund vermehrte Hyperplasien in der Nebennierenrinde berichtet. Es wurde keinebehandlungsbedingte Erhöhung anderer neoplastischer Veränderungenbeobachtet (Lijinsky and Reuber, 1987). In einer Neubewertung der Histopathologieder Nebennieren der weiblichen Tiere dieser Studie (Auswertung neuer Schnitteder noch vorhandenen Blöcke) konnten keine Adenome der Nebennierenrindenachgewiesen werden. Hyperplastische und hypertrophe Veränderungen der Nebennierenrinde waren geringer als bei den Laborkontrollen. Einegeringfügig höhere Inzidenz von Phäochromocytomen lag im Bereichder historischen Kontrollen und war nach Meinung der Autoren biologisch nicht relevant (Goodman, 1990).

In einer nach OECD Richtlinie 451 und GLP durchgeführten kombinierten Studie zur chronischen Toxizität und Karzinogenität erhielten Gruppenvon je 70 männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten täglichper Schlundsonde orale Acroleingaben von 0,05, 0,5 bzw. 2,5 mg/kg über102 Wochen. Die höchste Dosis lag im Bereich der maximal tolerierbaren Dosis (MTD). Zwischentötungen erfolgten nach 13 Wochen (5 Tiere pro Geschlecht der höchsten Dosisgruppe) und nach 52 Wochen (10 Tier pro Geschlecht und Dosisgruppe). Es ergaben sich keine vermehrten neoplastischen Veränderungen gegenüber Kontrolltieren. Acrolein zeigte somit indieser Studie keine tumorigenen Wirkungen (Parent et al., 1992a; Parent u. Caravello, 1990).

Gruppen mit je 70 männlichen und weiblichen CD1-Mäusen erhieltentäglich orale Acroleingaben (Schlundsonde) von 0,5 und 2,0 mg/kg, Gruppenmit je 75 Mäusen Acroleingaben von 4,5 mg/kg (MTD) über einen Zeitraumvon 18 Monaten (Studie nach OECD Richtlinie No, 451 und GLP). Anschließendwurden die Tiere getötet und die Organe mikroskopisch untersucht. Esergaben sich keine vermehrten neoplastischen Veränderungen gegenüber Kontrolltieren (Parent et al., 1991b).

Inhalative Karzinogenitätsstudie

36 männliche und 36 weibliche Hamster inhalierten 52 Wochen lang eine Acroleinkonzentration von 9,2 mg/m³ 7 Stunden pro Tag über5 Wochentage. Der Hälfte der Tiere wurden einmal wöchentlich 0,2ml physiologische Kochsalzlösung intratracheal instilliert. Nach 52Wochen wurden 6 männliche und 6 weibliche Tiere und die restlichen Versuchstiere nach 81 Wochen histologisch untersucht. Die nach 52 Wochengetöteten Tiere zeigten entzündliche Veränderungen und Metaplasie des olfaktorischen Epithels in der Nase.

Nach der 29 wöchigen Nachbeobachtungsperiode waren die Effekte in 80%der Tiere weitgehend reversibel (s. chronische Toxizität). Es wurdeein einziger Tumor (kleines Papillom in der Trachea) bei einem weiblichen Tier gefunden, das in der 74. Woche getötet werden musste. Dieser Tumorwar nach Ansicht der Autoren nicht behandlungsbedingt. Die Expositionsdauerwar zwar etwas verkürzt, die Gesamtdauer der Studie sollte aber für Hamster ausreichend sein (72 Wochen nach OECD Richtlinie 451) (Feron u. Kruysse, 1977).

Studien zur Ko-Karzinogenität

Inhalation

Um eine mögliche kokanzerogene Wirkung von Acrolein zu untersuchen,wurden 3 Versuchsgruppen mit je 30 weiblichen und 30 männlichen Hamstern52 Wochen lang (5 Wochentage, 7 Stunden täglich) einer Acroleinkonzentrationvon 9,2 mg/m³ ausgesetzt. Zwei Versuchsgruppen erhielten zusätzlich jede Woche eine intratracheale Applikation von 0,2 ml 0,175% bzw. 0,35 % Benzpyren in Kochsalzlösung. Die 3. Versuchsgruppe erhieltjede 3. Woche eine subkutane Injektion von 0,2 ml 0,0675 % Diethylnitrosamin.Nach 81 Wochen wurden die überlebenden Tiere histologisch untersucht.Die Sterberate war bei benzpyrenbehandelten Tieren gegenüber Tierenohne Benzpyrenbehandlung leicht erhöht. Bei der niederen Benzpyrendosistraten sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Tieren, die Acroleinund Benzpyren erhielten, mehr Tumoren im Respirationstrakt auf als bei Tieren,die nur Benzpyren erhielten. Dieser Effekt war jedoch statistisch nichtsignifikant. Bei der höheren Dosis trat dieser Effekt nur bei weiblichen Tieren auf, zusätzlich war die Latenzzeit geringfügig verkürzt.

Bei diethylnitrosaminbehandelten Tieren hatte Acrolein keinen Einfluss aufdie Tumorinzidenz im Respirationstrakt. Eine geringfügige Verkürzungder Latenzzeit war erkennbar. Damit konnte eine kokanzerogene Wirkung von Acrolein in diesem Versuch nicht nachgewiesen werden (Feron u. Kruysse, 1977).

Dermale Exposition

Die Haut von 15 Mäusen (Geschlecht unbekannt) wurde 10 Wochen lang einmalwöchentlich mit 0,5 %iger Acroleinlösung in Aceton bepinselt. Diegesamte aufgetragene Acroleinmenge betrug 12,6 mg pro Tier. Vom 25. Tag abder ersten Acroleinapplikation erhielten die Mäuse eine zusätzlichewöchentliche Applikation von 0,17 %iger Crotonöllösung als Tumorpromotor (0,85 %ig in der 2. und 3. Applikationswoche) über insgesamt18 Wochen. Eine Woche nach Ende der Behandlung waren ähnlich häufigPapillome bei den acroleinbehandelten Tieren zu verzeichnen wie bei der Kontrollgruppe, die nur Crotonöl erhielt (Kontrollgruppe: 4 von 19Mäusen mit einem Papillom, acroleinbehandelte Gruppe: insgesamt 3 Papillome bei 2 von 15 Mäusen (Salamon u. Roe, 1956).

Reproduktionstoxizität Fertilität

Die kontinuierliche inhalative Exposition von 3 männlichen und 17 weiblichen Ratten mit Acroleindämpfen von 1,26 mg/m³ über 4 Tageund nach der Paarung über weitere 21 Tage führte zu keinem Unterschiedgegenüber der Kontrollgruppe bezüglich Anzahl der Trächtigkeiten sowie 1Anzahl und Gewicht der Föten. Es wurden keine Angaben zur Maternaltoxizität gemacht (Bouley et al., 1975).

In einer 2-Generationsstudie an Sprague-Dawley-Ratten erhielten Gruppen vonje 30 männlichen und weiblichen Tieren Dosen von 0, 1, 3 oder 6 mg/kg/Tagper Schlundsonde für 70 Tage vor der Paarung und während der 14bis 21 Tage dauernden Kohabitationsperiode. Die weiblichen Tiere erhieltenweiterhin tägliche Substanzdosen während der Gestations- und Laktationsperiode. Je 40 Jungtiere der F1-Generation erhielten die gleichen Substanzdosen nach demselben Dosierungsschema wie die F0-Tiere beginnendvom Tag 22 post partum. Die Tiere der F2-Generation erhielten keine direkten Substanzgaben und wurden 21 Tage post partum getötet. ErhöhteMortalitätsraten wurden bei männlichen und weiblichen Tieren derhohen und mittleren Dosisgruppe der F0- und F1-Generation und weiblichen Tieren der F1-Generation der niedrigen Dosisgruppe gefunden. Histopathologische Veränderungen wurden im Vormagen der Tiere beobachtet und als Erosionen,Hyperplasie und Hyperkeratose der glandulären Mukosa beschrieben. DerNOEL für die Elterngeneration war 1 mg/kg/Tag. In den Reproduktionsorganenmännlicher und weiblicher Tiere der F0- und F1-Generation wurden keinesubstanzbedingten Effekte beobachtet. Paarungsverhalten und Fertilitätsindex wurden durch Acroleindosen bis zu 6 mg/kg/Tag nichtsignifikant verändert. Es wurden keine signifikanten Unterschiede der Abortraten, der relativen Anzahl der Lebendgeburten, der Lebensfähigkeit,des Wachstums und der Morphologie der Jungtiere zwischen Dosis- und Kontrollgruppen beobachtet. Auch auf die Zahl der Implantationen, die Dauerder Trächtigkeit, die Zahl der Muttertiere mit Fehl- oder Totgeburten,den Laktationsindex, die Wurfgröße, das Geschlechterverhältnisder Jungtiere und die Zahl der Jungtiere mit Missbildungen hatte die Substanzin den verabreichten Dosen keinen Einfluss. Der einzige beobachtete Effektwar eine Reduktion des Körpergewichtes, der nur bei Jungtieren derF1-Generation während der Laktationsperiode in der 6-mg/kg-Dosisgruppeauftrat. (NOEL parental: 1 mg/kg, NOEL fetal: 6 mg/kg) Acrolein zeigte damitin der 2-Generationsstudie an Sprague-Dawley-Ratten keine spezifisch reproduktionstoxischen Effekte (Parent et al., 1992b).

Fruchtschädigung

In einer Teratogenitätsstudie erhielten Kaninchen (weißeNeuseeländer) 0, 0,1, 0,75 und 2 mg/kg/Tag per Schlundsonde vom 7. bis19. Tag der Trächtigkeit. Bei den Muttertieren der höchsten Dosisgruppewurde eine vorübergehende Erniedrigung der Körpergewichtszunahmein den ersten 3 Tagen der Substanzgabe beobachtet, die parallel zu einerverminderten Futteraufnahme verlief. In den folgenden Tagen wurde dieser Effekt jedoch überkompensiert, so dass sowohl Muttertiere als auchFöten am Ende der Studie erhöhte Körpergewichte aufwiesen.Es wurde keine Beeinflussung der Zahl der Aborte, der Implantationsrate,der Zahl der Gelbkörper, der relativen Anzahl lebender Föten, der Wurfgröße und des Geschlechterverhältnisses festgestellt.Die Zahl der Resorptionen, der Tiere mit Skelett- und Weichteilmissbildungen sowie 1die Zahl der Tiere mit verzögerter Ossifikation war in den behandelten Gruppen nicht signifikant verschieden von den Kontrollen.

In der Dosisfindungsstudie wurden bei 4 und 6 mg/kg schwere maternal toxische Effekte und eine erhöhte Mortalität gefunden. Acrolein zeigte unterden beschriebenen Bedingungen keine embryotoxische, fötotoxische oderteratogene Wirkung (NOEL maternal: 2 mg/kg, NOEL fetal: 2 mg/kg) (Parent et al., 1993b).

Weitere für die Ableitung eines Grenzwertes wenig relevante Studienmit i.v. oder direkter Injektion in die Amnionflüssignkeit sind in BUA, 1994 beschrieben.

Ableitung des Grenzwertes

Der empfindlichste Endpunkt der Acroleinwirkung ist die Lokale Reizwirkungund Zytotoxizität in den oberen Atemwegen und die Augenreizwirkung.Bei Vermeidung einer lokalen Reizwirkung und Zytotoxizität sollte auchkein Risiko einer eventuellen lokalen Gentoxizität bestehen, da diesein vitro nur im Bereich starker Zytotoxizität beobachtet wurde. AlsAusgangspunkt für die Ableitung eines Grenzwertes werden die Studienvon Feron et al., 1978 zugrundegelegt, bei denen Hamster, Ratten und Kaninchen13 Wochen lang 6 Stunden pro Tag, 5 Tage pro Woche mit Acrolein inhalativexponiert wurden. Diese Studie ist auch deshalb zu bevorzugen, weil einedetaillierte histopathologische Untersuchung, insbesondere der Nase und der Atemwege vorgenommen wurde und 3 Spezies vergleichend untersucht wurden.Basierend auf lokalen Wirkungen auf die Nasenschleimhaut wurde ein NOAELvon 0,9 mg/m³ (0,4 ppm) bei Hamstern abgeleitet. Aufgrund leichterentzündlicher Veränderungen in der Nasenschleimhaut bei nur einemvon 12 Tieren war diese Konzentration bei Ratten ein LOEL. Da die Veränderungen nur leicht waren und nur bei einem Tier auftraten, kannangenommen werden, dass der NOAEL auch bei Ratten sehr nahe bei einer Konzentration von 0,9 mg/m³ liegt. Ein Extrapolationsfaktor für die 1LOAEL zu NOAEL Extrapolation erscheint daher in diesem Falle nicht erforderlich.

Kaninchen waren dagegen weniger empfindlich mit einem NOAEL von 3,2 mg/m³.

Ein zusätzlicher interspezies Extrapolationsfaktor kann ebenfalls entfallen,da es sich um Inhalationsstudien handelt und die Studien bei verschiedenen Spezies darauf hindeuten, dass Ratten und Hamster die empfindlichsten Speziesdarstellen, was auch aufgrund der anatomischen Verhältnisse (großeOberfläche des Respiratorischen Epithels, obligate Nasenatmung bei Ratten)plausibel ist. Für die Betrachtung der Zeitextrapolation kann einechronische Studie an Hamstern derselben Arbeitsgruppe herangezogen werden.In der 90-Tage Studie wurden die Tiere mit 0,9; 3,2 und 11,2 mg/m³exponiert, während die 52-Wochen Studie mit einer Konzentration von9,2 mg/m³ durchgeführt wurde. Die Befunde im Nasenepithelnach 52 Wochen Inhalation von 9,2 mg/m³ waren etwas schwerer (leichtebis mäßige Entzündung und Metaplasie im vorderen Nasenabschnitt,neutrophile Infiltration in der Mukosa und Submukosa, Verdickung der Submukosa,Reduktion der Zahl der subepithelialen Drüsen, metaplastisch stratifiziertes Epithel) als nach 90 Tagen Exposition mit 3,2 mg/m³ (Metaplasieund Luekozyteninfiltration im vorderen Nasenabschnitt), aber leichter alsdie Befunde bei 11,2 mg/m³ bei der 90 Tage Studie (nekrotisierende Entzündung und metaplatisch stratifiziertes Epithel im vorderen Nasenabschnitt, neutrophile Infiltration der Mukosa, fokale Hyper- und Metaplasie im Epithel der Trachea, leicht verdicktes Epithel im Larynx).

Es kann daher davon ausgegangen werden, dass bei einer chronischen Expositionkeine Verstärkung der Effekte und Erniedrigung des NOAEL im Vergleichzur subchronischen Exposition auftritt und ein zusätzlicher Zeitextrapolationsfaktor ist nicht erforderlich.

Da zur Intraspezies Variabilität keine spezifischen Daten vorliegen, wird der Standardfaktor von 5 verwendet (Anon, 1998).

Zusammenfassung der Extrapolationsschritte:

Bei entsprechender Rundung ergibt sich ein Wert von 0,2 mg/m³ bzw. 0,09 ppm

Aus dem NOAEL zum Lidschlussreflex beim Menschen (Weber-Tschopp, 1977) von0,4 mg/m³ (0,17 ppm) oder kann für eine Kurzzeitwert für Acrolein von 0,4 mg/m³ bzw. 0,2 ppm abgeleitet werden (Faktor 2).

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