umwelt-online: 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen (3)

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Während der Vorbereitung klinischer Studien modifizieren Sponsoren häufig zugelassene Arzneimittel, um sie als Referenz- oder Vergleichspräparat in verblindeten Studien zu verwenden.

Da der Zulassungsinhaber des Referenzpräparates lediglich für das unveränderte Produkt in seiner für den Verkehr vorgesehenen und zugelassenen Verpackung Verantwortung trägt, muss gewährleistet werden, dass die Qualität des Präparates, unter besonderer Berücksichtigung biopharmazeutischer Eigenschaften, durch die vom Sponsor der klinischen Studie vorgenommenen Veränderungen nicht signifikant beeinflusst wird.

2.1.P Prüfpräparat

2.1.P.1 Beschreibung und Zusammensetzung des Prüfpräparates

Die vollständige qualitative und quantitative Zusammensetzung des Prüfpräparates ist anzugeben. Ausgenommen hiervon sind zugelassene Präparate, die lediglich umverpackt werden.

Alle Stoffe sind mit Bezug auf eine Arzneibuch- oder In-House-Monographie zu referenzieren.

Für das zugelassene Präparat selbst genügt die Bezugnahme auf den Arzneimittelnamen und die Zulassungsnummer, inkl. Kopie der Fach- und Gebrauchsinformation/SmPC.

Für radioaktive Arzneimittel ist zusätzlich die Radioaktivität pro Bezugseinheit anzugeben.

2.1.P.2 Pharmazeutische Entwicklung

Die am zugelassenen Referenzpräparat durchgeführten Modifizierungen sind kurz hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Produktqualität zu beschreiben. Insbesondere sind alle für Funktion, Stabilität und Wirksamkeit der Arzneimittel relevanten Parameter, z.B. In-vitro-Wirkstofffreisetzung und pH-Wert, zu benennen und ihre Vergleichbarkeit gegenüber dem unveränderten Präparat zu belegen.

Bei festen oralen Darreichungsformen sind zum Beleg gleich bleibender biopharmazeutischer Eigenschaften vergleichende Freisetzungsprofile für das Original- und das modifizierte Referenzpräparat vorzulegen (vergleiche Note for guidance an bioavailability and bioequivalence, Annex II, Dissolution testing for demonstrating similarity of dissolution profiles (CPMP/EWP/QWP/1401/98]). In Fällen, in denen die Äquivalenz nicht in-vitro gezeigt werden kann, sind zusätzliche unterstützende klinische Daten erforderlich.

2.1.P.3 Herstellung

2.1.P.3.1 Hersteller

Der Name und die Anschrift der an der Herstellung und Prüfung beteiligten Betriebstätten sind anzugeben. Sollten mehrere Hersteller an der Herstellung des Prüfpräparates beteiligt sein, so sind ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten eindeutig darzustellen.

2.1.P.3.2 Chargenformel

Die Herstellungsformel (Rezeptur) für die in der klinischen Prüfung zu verwendende Charge ist vorzulegen. Ausgenommen hiervon sind zugelassene Präparate, die lediglich umverpackt werden. Für das zugelassene Präparat selbst sind keine weiteren Angaben erforderlich.

2.1.P.3.3 Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen

Alle Prozessstufen der Modifizierung/Aufbereitung sind zu beschreiben, einschließlich der durchgeführten Inprozesskontrollen (mit Angabe der Grenzwerte).

2.1.P.4 Kontrolle der Hilfsstoffe

Alle im Rahmen der Modifikation des zugelassenen Referenzpräparates verwendeten Hilfsstoffe sind anzugeben.

2.1.P.4.1 Spezifikationen

Bei Vorhandensein einer Monographie ist auf die Ph. Eur. oder ein Arzneibuch eines EU-Mitgliedstaates Bezug zu nehmen. Für Hilfsstoffe, die weder in den o. g. Arzneibüchern noch in der USP oder der JP monographiert sind, sind die Spezifikationen aufzulisten und entsprechende Analysenzertifikate beizufügen.

2.1.P.4.2 Analytische Verfahren

Falls nicht auf eine unter 2.1.P.4.1 dieses Kapitels aufgeführte Arzneibuchmonographie Bezug genommen werden kann, sind die verwendeten analytischen Methoden anzugeben.

2.1.P.4.5 Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft

Siehe in Anlage III/1, Anlage 2.1.A.2.

2.1.P.5 Kontrolle des modifizierten Referenzpräparates

2.1.P.5.1 Spezifikation(en)

Die Spezifikationen für das modifizierte/aufbereitete Referenzpräparat, einschließlich Begründung und Angabe des jeweils angewendeten analytischen Verfahrens, sind einzureichen.

Im Allgemeinen sollen die Spezifikationen neben der Beschreibung des Präparates die Prüfungen auf Identität und Gehalt des Wirkstoffes, der Verunreinigungen/Abbauprodukte und sonstiger wichtiger pharmazeutischer und technologischer Eigenschaften (z.B. Freisetzung) umfassen.

2.1.P.5.2 Analytische Verfahren

Die für die einzelnen Prüfungen verwendeten analytischen Methoden sind anzugeben. Für Darreicheichungsform-spezifische Prüfmethoden mit klinischer Relevanz sind die Verfahren anzugeben (z.B. Methode für die Bestimmung der In-vitro-Wirkstofffreisetzung).

2.1.P.5.3 Validierung der analytischen Verfahren

Die Eignung der analytischen Verfahren ist zu belegen. Die bei der ICH-konformen Validierung bestimmten Parameter des jeweiligen Prüfverfahrens sind in tabellarischer Form anzugeben (z.B. Werte für die gefundene Bestimmungsgrenze, Linearität). Ein vollständiger Validierungsbericht ist bereitzuhalten und auf Anfrage einzureichen.

2.1.P.5.4 Chargenanalysen

Die Ergebnisse oder Analysenzertifikate für (eine) repräsentative Charge(n) des modifizierten Referenzpräparates sind vorzulegen.

2.1.P.5.5 Charakterisierung der Verunreinigungen