Durchführungsverordnung (EU) 2025/2091 der Kommission vom 17. Oktober 2025 zur Festlegung einer guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel gemäß der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates

(Text von Bedeutung für den EWR)

(ABl. L 2025/2091 vom 27.10.2025)

=> Zur nachfolgenden Fassung

Ergänzende Informationen
Liste zur Ergänzung/Festlegung ... der VO (EU) 2019/6

Die Europäische Kommission-

gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union,

gestützt auf die Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 11. Dezember 2018 über Tierarzneimittel und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/82/EG 1, insbesondere auf Artikel 93 Absatz 2,

in Erwägung nachstehender Gründe:

(1) Gemäß der Verordnung (EU) 2019/6 sind die Inhaber einer Herstellungserlaubnis (im Folgenden "Hersteller") verpflichtet, sich an eine gute Herstellungspraxis zu halten. Die Einhaltung der guten Herstellungspraxis ist für die Herstellung von Tierarzneimitteln in der Union, einschließlich der Herstellung von zur Ausfuhr bestimmten Tierarzneimitteln, sowie für Einfuhren von Tierarzneimitteln in die Union vorgeschrieben.

(2) Von der Kommission ist eine gute Herstellungspraxis für Tierarzneimittel zu erlassen, die in der Union gelten soll. Die in der Union geltende gute Herstellungspraxis für Tierarzneimittel sollte weiterhin im Einklang mit den maßgeblichen internationalen Standards stehen.

(3) Die Herstellung bestimmter Arten von Tierarzneimitteln bedarf besonderer Erwägungen. Zusätzliche Anforderungen sollten an die Herstellung steriler Tierarzneimittel und die aseptische Herstellung gestellt werden. Bei einer Prüfung des Endprodukts auf Sterilität kann eine Kontamination nur begrenzt festgestellt werden. Demgegenüber können Daten, die bei Inprozesskontrollen und bei der Überwachung der relevanten Sterilisationsparameter erhoben werden, genauere und relevantere Informationen zur Stützung der Sterilitätssicherung des Produkts liefern. Folglich sollte ein Sterilitätsnachweis allein anhand der Endprüfung nicht möglich sein.

(4) Auch an die Herstellung biologischer und immunologischer Tierarzneimittel sollten zusätzliche Anforderungen gestellt werden, darunter Maßnahmen zum Schutz von Arbeitskräften und Umwelt sowie spezifische Anforderungen an Qualität und Rückverfolgbarkeit bezüglich der Verwendung von Materialien biologischen Ursprungs. Bei kontinuierlichen Prozessen von der Gewinnung oder Isolierung des Wirkstoffs aus einer biologischen Quelle bis zur Herstellung des Fertigprodukts (z.B. aus Zellen, viralen Impfstoffen oder Phagen bestehende Tierarzneimittel) sollten die Anforderungen der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe keine Anwendung finden, sondern es sollten vielmehr die in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen für den gesamten Herstellungsprozess gelten. Diese Verordnung sollte jedoch nicht für die Herstellung inaktivierter immunologischer Tierarzneimittel gelten, die aus pathogenen Organismen und Antigenen, die ihrerseits aus einem oder mehreren, zu einer epidemiologischen Einheit gehörenden Tier oder Tieren isoliert werden, hergestellt und für die Behandlung dieses Tieres oder von Tieren in derselben epidemiologischen Einheit oder für die Behandlung eines oder mehrerer Tiere einer Einheit mit einer gesicherten epidemiologischen Verbindung angewendet werden.

(5) Die Herstellung von pflanzlichen Tierarzneimitteln, zur Herstellung von Fütterungsarzneimitteln bestimmten Tierarzneimitteln, Tierarzneimitteln gegen Ektoparasiten zur äußeren Anwendung, Liquida, Cremes und Salben, medizinischen Gasen und unter Druck stehenden dosierbaren Aerosol-Tierarzneimitteln zur Inhalation bedarf besonderer Erwägungen. Es ist daher erforderlich, für diese Produkte bestimmte Anpassungen der Anforderungen der guten Herstellungspraxis oder gegebenenfalls zusätzliche Anforderungen festzulegen.

(6) Bei der Herstellung homöopathischer Tierarzneimittel, die gemäß Artikel 86 Absatz 1 der Verordnung (EU) 2019/6 registriert werden, ist die gute Herstellungspraxis ebenfalls einzuhalten. Die in dieser Verordnung festgesetzten Anforderungen sollten an den Umstand angepasst werden, dass es für solche Produkte keine Zulassung gibt. Dementsprechend sollten Bezugnahmen auf die Zulassungsbedingungen bei diesen Produkten dahin gehend verstanden werden, dass sie sich auf die Registrierungsbedingungen beziehen.

(7) Gemäß der Verordnung (EU) 2019/6 sind Zertifikate über die gute Herstellungspraxis auszustellen, wenn die Einhaltung der in der vorliegenden Verordnung festgelegten Anforderungen nachgewiesen wurde. Um die Entwicklung neuer Konzepte oder neuer Technologien nicht zu behindern, sollte es den Herstellern nur dann ermöglicht werden, andere Ansätze als die in dieser Verordnung festgelegten zu verfolgen, wenn sie nachweisen können, dass der alternative Ansatz ebenso zielführend ist und dass die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels gewährleistet sind und es die Zulassungsbedingungen erfüllt.

(8) Die gute Herstellungspraxis sollte während der gesamten Lebensdauer des Tierarzneimittels einschließlich Technologietransfer und bis zum Einstellen der Produktion Anwendung finden.

(9) Die Befolgung der guten Herstellungspraxis durch den Hersteller erfordert die Zusammenarbeit zwischen Hersteller und Zulassungsinhaber. Wenn es sich bei Hersteller und Zulassungsinhaber um verschiedene Rechtsträger handelt, sollten die gegenseitigen Verpflichtungen zwischen Hersteller und Zulassungsinhaber in einer technischen Vereinbarung zwischen beiden Seiten präzisiert werden.

(10) Die Hersteller sollten gewährleisten, dass ihre Produkte für die vorgesehene Verwendung geeignet sind, den Anforderungen der Zulassung genügen und die behandelten Tiere oder die Anwender nicht aufgrund mangelnder Qualität gefährden. Dazu sollten die Hersteller ein umfassendes pharmazeutisches Qualitätssystem umsetzen.

(11) Durch Produktqualitätsüberprüfungen sollten die Hersteller die Beständigkeit des gegenwärtigen Prozesses und die Eignung der aktuellen Spezifikationen verifizieren, Trends ermitteln und Verbesserungsmöglichkeiten für Produkte und Abläufe identifizieren. Soweit erforderlich sollte das Ergebnis derartiger Überprüfungen zur Durchführung von Abhilfe- oder Präventionsmaßnahmen führen. Auch sollten regelmäßig Selbstinspektionen durchgeführt werden, um die Wirksamkeit des pharmazeutischen Qualitätssystems zu überprüfen.

(12) Die Hersteller sollten zur Gewährleistung der Qualität der Tierarzneimittel über eine angemessene Anzahl qualifizierter Mitarbeiter mit klar umrissenen Zuständigkeiten verfügen. Diese sollten eingangs und danach fortlaufend den ihnen zugewiesenen Aufgaben entsprechend geschult werden.

(13) Zur Gewährleistung der Qualität der Tierarzneimittel sollten die Hersteller über geeignete Räumlichkeiten und geeignete Ausrüstung für die Herstellung und Kontrolle der Tierarzneimittel sowie geeignete Räumlichkeiten für die Lagerung von Materialien und Produkten verfügen. Diese Räumlichkeiten und diese Ausrüstung sollten angemessen instand gehalten werden. Die Qualifizierung und Validierung der Räumlichkeiten und der Ausrüstung, einschließlich der für die Herstellung der Tierarzneimittel genutzten Betriebsmittel und Systeme, sollte als Grundanforderung der guten Herstellungspraxis festgelegt werden.

(14) Zur Gewährleistung der Qualität der Tierarzneimittel sollten die Hersteller sicherstellen, dass während des Herstellungsprozesses jederzeit angemessene Hygienestandards eingehalten werden.

(15) Als zentraler Bestandteil des pharmazeutischen Qualitätssystems sollte ein umfassendes Dokumentationssystem eingerichtet werden. Mit dem Dokumentationssystem sollte die Festlegung geeigneter Anweisungen und Spezifikationen einschließlich einschlägiger Kontrollen und Überwachungsverfahren im Hinblick auf die Gewährleistung der Qualität der Tierarzneimittel und die Einhaltung der Zulassungsbedingungen sichergestellt werden. Darüber hinaus sollte mit dem Dokumentationssystem sichergestellt werden, dass alle Tätigkeiten, die direkt oder indirekt die Qualität der Tierarzneimittel beeinflussen können, ordnungsgemäß protokolliert werden und dass die Unversehrtheit der Daten während der einschlägigen Aufbewahrungsfrist gewahrt bleibt.

(16) Die Hersteller sollten im Wege der Prozessvalidierung sicherstellen, dass die kritischen Aspekte des Herstellungsprozesses ordnungsgemäß kontrolliert werden und dass eine gleichbleibende Produktion in Übereinstimmung mit den in der Zulassung festgelegten Qualitätsanforderungen gewährleistet ist.

(17) Es sollten auch Anforderungen zum Umgang mit Materialien und Produkten, zur Qualifizierung von Lieferanten, zur Verhinderung von Kreuzkontamination und zu Verpackungsvorgängen festgelegt werden.

(18) Es sollten Qualitätskontrollverfahren angewandt werden, um sicherzustellen, dass keine Materialien zur Verwendung und keine Produkte zur Lieferung freigegeben werden, ehe ihre Qualität überprüft wurde. Die Qualitätskontrolle als solche sollte die Probenahme, Spezifikationen und Prüfung sowie organisatorische Maßnahmen, Dokumentation und Freigabeverfahren umfassen.

(19) Die korrekte Probenahme ist für die Gewährleistung der Qualität der Tierarzneimittel entscheidend. Referenzproben und Rückstellmuster sollten als Beleg für die Charge des Fertigprodukts oder für Chargen der bei der Herstellung des Tierarzneimittels verwendeten Materialien und zur Bewertung bei Untersuchungen der Qualität aufbewahrt werden.

(20) Um die Qualität der Tierarzneimittel und die Einhaltung der Zulassungsbedingungen zu gewährleisten, sollten die Hersteller Chargenfreigabeprüfungen oder Inprozesskontrollen durchführen. Auch sollte ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm implementiert werden.

(21) Unter bestimmten Voraussetzungen sollten Echtzeitprüfungen und parametrische Freigabeprüfungen zulässig sein.

(22) Es sollten die Einzelheiten des Prozesses der Zertifizierung durch die sachkundige Person sowie der Chargenfreigabe festgelegt werden. Bei außerhalb der Union hergestellten Tierarzneimitteln sollte der Zertifizierungsprozess als letzter Schritt des Herstellungsprozesses vor dem tatsächlichen Inverkehrbringen betrachtet werden.

(23) Um zu sicherzustellen, dass der Einsatz computergestützter Systeme nicht die Risiken für die Qualität der Tierarzneimittel erhöht, sollten bestimmte Anforderungen für den Einsatz solcher Systeme festgelegt werden.

(24) Um sicherzustellen, dass die Auslagerung (Outsourcing) von Tätigkeiten betreffend die Herstellung und Kontrolle von Tierarzneimitteln nicht die Risiken für die Produktqualität erhöht, sollten bestimmte Anforderungen festgelegt werden. Insbesondere sollte die Auslagerung schriftlich erfolgen, und die Zuständigkeiten jeder Partei sollten klar abgegrenzt werden.

(25) Um sicherzustellen, dass Qualitätsprobleme zügig festgestellt und behoben werden, sollten die Hersteller ein System zur Protokollierung und Untersuchung von vermuteten Qualitätsmängeln und qualitätsbezogenen Beanstandungen einrichten. Zusätzlich sollten Verfahren für den Umgang mit Rückrufen eingeführt werden.

(26) Für den Einsatz ionisierender Strahlung bei der Herstellung von Tierarzneimitteln sollten spezifische Anforderungen festgelegt werden.

(27) Auch wenn die in dieser Verordnung dargelegten Anforderungen an die gute Herstellungspraxis weiterhin den gemäß der Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates 2 anwendbaren Anforderungen entsprechen, sollte den zuständigen Behörden und betroffenen Interessenträgern Zeit eingeräumt werden, damit sie sich mit den Bestimmungen dieser Verordnung vertraut machen können. Ihre Anwendung sollte entsprechend aufgeschoben werden.

(28) Die in dieser Verordnung vorgesehenen Maßnahmen entsprechen der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses für Tierarzneimittel

- hat folgende Verordnung erlassen:

Kapitel I
Allgemeine Bestimmungen

Artikel 1 Gegenstand und Anwendungsbereich

(1) Mit dieser Verordnung werden die Anforderungen der guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel festgelegt.

(2) Bei der Herstellung steriler Tierarzneimittel und der aseptischen Herstellung sind die in Anhang I festgelegten zusätzlichen Anforderungen einzuhalten.

(3) Bei der Herstellung biologischer und immunologischer Tierarzneimittel sind die in Anhang II festgelegten zusätzlichen Anforderungen einzuhalten. Diese Verordnung gilt jedoch nicht für inaktivierte immunologische Tierarzneimittel, die aus pathogenen Organismen und Antigenen, die ihrerseits aus einem oder mehreren, zu einer epidemiologischen Einheit gehörenden Tier oder Tieren isoliert werden, hergestellt und für die Behandlung dieses Tieres oder von Tieren in derselben epidemiologischen Einheit oder für die Behandlung eines oder mehrerer Tiere einer Einheit mit einer gesicherten epidemiologischen Verbindung angewendet werden.

(4) Anhang III enthält zusätzliche Anforderungen und spezifische Anpassungen der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen für folgende Tierarzneimittel:

  1. pflanzliche Tierarzneimittel;
  2. zur Herstellung von Fütterungsarzneimitteln bestimmte Tierarzneimittel;
  3. Tierarzneimittel gegen Ektoparasiten zur äußeren Anwendung;
  4. Liquida, Cremes und Salben;
  5. medizinische Gase;
  6. unter Druck stehende dosierbare Aerosol-Tierarzneimittel zur Inhalation.

(5) Während durch die Einhaltung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen die Befolgung der guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel nachgewiesen wird, dürfen gegenüber den in dieser Verordnung vorgesehenen Anforderungen alternative Ansätze verfolgt werden, sofern hinreichend begründet wird, dass der alternative Ansatz ebenso zielführend ist und dass die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des betreffenden Tierarzneimittels und die Erfüllung der Zulassungsbedingungen gewährleistet sind.

Artikel 2 Begriffsbestimmungen

Für die Zwecke dieser Verordnung bezeichnet der Ausdruck

1. "pharmazeutisches Qualitätssystem" die Gesamtheit aller Maßnahmen, die im Rahmen des Herstellungsprozesses umgesetzt werden, um sicherzustellen, dass die Arzneimittel die für die vorgesehene Verwendung erforderliche Qualität aufweisen;

2. "Qualitätsrisikomanagement" einen systematischen, sowohl proaktiv als auch retrospektiv angewandten Prozess für die Bewertung, Kontrolle, Mitteilung und Überprüfung der Risiken in Bezug auf die Qualität des Tierarzneimittels über den gesamten Lebenszyklus des Produkts hinweg;

3. "Herstellungsstätte" einen Standort, an dem eine der Tätigkeiten erfolgt, für die nach Artikel 88 Absatz 1 der Verordnung (EU) 2019/6 eine Herstellungserlaubnis benötigt wird;

4. "Charge" eine bestimmte Menge von Materialien oder eines Produkts, die denselben Prozessen unterzogen wird, sodass man von ihrer Homogenität ausgehen kann. Im Zusammenhang mit der Kontrolle des Fertigprodukts bedeutet eine Charge eines Tierarzneimittels die Gesamtheit der Einheiten einer Darreichungsform, die aus derselben Masse an Ausgangsmaterial stammen und einer einzigen Serie von Herstellungsvorgängen oder einem einzigen Sterilisierungsvorgang unterworfen wurden oder - im Falle eines kontinuierlichen Produktionsprozesses - die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeitraum hergestellten Einheiten. Bei kontinuierlicher Herstellung entspricht eine Charge einem definierten Bruchteil der Produktion, der durch seine beabsichtigte Homogenität gekennzeichnet ist;

5. "Bulkprodukt" jedes Produkt, das alle Verarbeitungsstufen außer der endgültigen Verpackung durchlaufen hat;

6. "Zwischenprodukt" ein teilweise verarbeitetes Material, das noch weitere Herstellungsschritte durchlaufen muss, bevor es zum Bulkprodukt wird;

7. "Fertigprodukt" ein Tierarzneimittel, das alle Produktionsstufen einschließlich der Verpackung in sein Endbehältnis durchlaufen hat;

8. "Verpackung" alle Arbeitsgänge, einschließlich Abfüllen (ausgenommen Sterilabfüllen) und Kennzeichnen, die ein Bulkprodukt durchlaufen muss, damit aus ihm ein Fertigprodukt wird;

9. "Verpackungsmaterial" das Material, das in der Verpackung eines Tierarzneimittels, mit Ausnahme äußerer Umhüllungen, für den Transport oder Versand verwendet wird. Verpackungsmaterial kann sich auf Primärverpackungen oder äußere Umhüllungen beziehen;

10. "Inprozesskontrollen" die während der Produktion vorgenommenen Überprüfungen zur Überwachung und erforderlichenfalls Anpassung des Prozesses, um sicherzustellen, dass das Produkt den vorgeschriebenen Spezifikationen entspricht. Umgebungsüberwachung und Ausrüstungskontrollen sind Teil der Inprozesskontrollen;

11. "Qualifizierung" den Prozess, mit dessen Hilfe nachgewiesen wird, dass Einrichtungen, Räumlichkeiten, Ausrüstung, Betriebsmittel, Systeme oder Materialien für die beabsichtigte Aufgabe geeignet sind und zu den erwarteten Ergebnissen führen;

12. "Validierung" den Prozess, mit dessen Hilfe nachgewiesen wird, dass eine Methode oder ein Prozess für den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet ist;

13. "Referenzprobe" eine Probe einer Charge von bei der Herstellung eines Tierarzneimittels oder Fertigprodukts eingesetzten Materialien, die zum Zweck der Analyse aufbewahrt wird, sollte die Notwendigkeit hierfür während der Haltbarkeitsdauer der betreffenden Charge eintreten;

14. "Rückstellmuster" eine Probe einer vollständig verpackten Einheit aus einer Fertigproduktcharge, die für Identifizierungszwecke gelagert wird;

15. "Aufarbeitung" die Behandlung einer Charge oder eines Teils einer Charge eines qualitativ nicht annehmbaren Produkts aus einer bestimmten Produktionsstufe dergestalt, dass es durch ein oder mehrere zusätzliche Arbeitsgänge qualitativ annehmbar gemacht werden kann;

16. "Bereich" eine räumliche Einheit. Als einzelner Bereich wird eine bestimmte Reihe von Räumen in einem Gebäude betrachtet, die mit der Herstellung eines oder mehrerer Produkte in Verbindung stehen und über eine gemeinsame Belüftungsanlage verfügen;

17. "Reinraumbereich" einen Bereich, der so ausgelegt ist, instand gehalten und kontrolliert wird, dass eine partikuläre und mikrobiologische Kontamination verhindert wird;

18. "Containment-Bereich" einen Bereich, der so ausgelegt ist (einschließlich Belüftung und Luftfilterung), instand gehalten und kontrolliert wird, dass die Kontamination der äußeren Umgebung durch biologische oder andere Agenzien verhindert wird;

19. "abgetrennter Bereich" einen Bereich innerhalb einer Herstellungsstätte, der über eine separate Lagerung, einen abgesonderten Produktionsbereich mit separatem HVAC-System (Heizung, Lüftung und Klimatisierung), fest zugeordnete Ausrüstung, die nur für die Produktion eines Produkttyps mit einem spezifischen Risikoprofil bestimmt ist, verfügt, und bei dem die Bewegungsfreiheit von Personal und Ausrüstung eingeschränkt ist;

20. "Schleuse" eine geschlossene räumliche Einheit mit gegenseitig verriegelten Türen, die so konstruiert ist, dass die Luftdruckkontrolle zwischen angrenzenden Räumen (im Allgemeinen mit unterschiedlichen Luftreinheitsstandards) aufrechterhalten wird. Mit einer Schleuse soll der Eintritt einer Kontamination durch Partikel oder Mikroorganismen aus einem weniger streng kontrollierten Bereich verhindert werden. Eine Materialdurchreiche entspricht einer "Schleuse", ist aber typischerweise kleiner;

21. "geschlossenes System" ein System, das dazu konzipiert ist und betrieben wird, eine Exposition des Produkts oder Materials gegenüber der Raumumgebung zu vermeiden. Materialien können in ein geschlossenes System eingebracht werden, das Hinzufügen muss jedoch so geschehen, dass die Exposition des Produkts gegenüber der Raumumgebung vermieden wird (z.B. mittels steriler Anschlüsse oder Fusionssysteme). Es kann nötig sein, ein geschlossenes System zu öffnen (z.B. um einen Filter zu installieren oder eine Verbindung herzustellen), es wird jedoch durch einen Sanitisierungs- oder Sterilisationsschritt vor der Verwendung für den Prozess in den geschlossenen Zustand zurückversetzt;

22. "Kreuzkontamination" die Kontamination eines Materials oder eines Produkts mit einem anderen Material oder Produkt;

23. "Isolator" ein Gehäuse, dessen Inneres einer wiederholten Bio-Dekontamination unterzogen werden kann und das eine innere Arbeitszone mit Bedingungen der Klasse a aufweist und verlässlich und kontinuierlich für die Isolation des Innenraums gegenüber der äußeren Umgebung (z.B. umgebende Reinraumluft und Personal) sorgt. Es gibt zwei Hauptarten von Isolatoren:

  1. geschlossene Isolator-Systeme, die eine externe Kontamination des Isolator-Inneren ausschließen, indem Material durch aseptische Verbindung mit einer Hilfsausrüstung anstelle der Verwendung von Öffnungen zur Umgebung hin eingebracht wird. Geschlossene Systeme bleiben während sämtlicher Arbeitsgänge versiegelt;
  2. offene Isolator-Systeme, die so ausgelegt sind, dass sie den kontinuierlichen oder halbkontinuierlichen Eintritt oder Austritt von Materialien während der Arbeitsgänge durch eine oder mehrere Öffnungen zulassen. Die Öffnungen sind so konstruiert, dass sie (z.B. durch ständigen Überdruck) das Eindringen externer Kontaminanten in den Isolator verhindern;

24. "Kampagnenherstellung" die nacheinander erfolgende Herstellung einer Reihe von Chargen desselben Produkts innerhalb eines bestimmten Zeitraums mit nachfolgender strikter Einhaltung zuvor festgelegter Kontrollmaßnahmen vor der Umstellung auf ein anderes Produkt. Bei der Kampagnenherstellung kann dieselbe Ausrüstung für unterschiedliche Produkte verwendet werden, sofern geeignete Kontrollmaßnahmen angewandt werden;

25. "aseptische Verarbeitung/Herstellung" Verarbeitungs- bzw. Herstellungstätigkeiten, die unter Bedingungen erfolgen, welche eine Kontamination verhindern;

26. "Quarantäne" die - physisch oder mit anderen wirksamen Mitteln herbeigeführte - Isolierung von Materialien, Zwischen-, Bulk- oder Fertigprodukten, bis eine Entscheidung über ihre Freigabe oder Zurückweisung getroffen wird;

27. "Bilanzierung" den Vergleich zwischen der theoretisch und der tatsächlich produzierten oder verwendeten Menge des Produkts oder von Materialien unter angemessener Berücksichtigung der normalen Schwankungen;

28. "Bracketing" einen Ansatz, bei dem nur die Extreme bestimmter vorgegebener Faktoren geprüft oder validiert werden. Bei diesem Konzept wird davon ausgegangen, dass die Zwischenstufen durch die Prüfung bzw. Validierung der Extreme mitberücksichtigt werden;

29. "Matrixing" einen Ansatz, bei dem eine Teilmenge aus der Gesamtzahl möglicher Proben zu einem festgelegten Zeitpunkt auf alle Kombinationen von Faktoren getestet und zu einem späteren Zeitpunkt eine andere Proben-Teilmenge auf alle Kombinationen von Faktoren getestet wird. Es wird davon ausgegangen, dass die Ergebnisse aus jeder Proben-Teilmenge zu einem bestimmten Zeitpunkt für alle Proben repräsentativ sind;

30. "abgezeichnet" die Abzeichnung durch die Person, die eine bestimmte Maßnahme oder eine bestimmte Überprüfung durchgeführt hat. Dabei kann es sich um Initialen, eine vollständige handschriftliche Unterschrift, ein persönliches Siegel oder eine fortgeschrittene elektronische Signatur im Sinne von Artikel 3 Absatz 11 der Verordnung (EU) Nr. 910/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates 3 handeln.

Artikel 3 Aufgaben des Zulassungsinhabers im Hinblick auf die gute Herstellungspraxis

(1) Der Zulassungsinhaber hat sicherzustellen, dass die dem Hersteller übermittelten Spezifikationen und Anweisungen den Zulassungsbedingungen entsprechen. Änderungen an den Spezifikationen oder Anweisungen, die zur Befolgung einer Änderung der Zulassungsbedingungen erforderlich sind, sind dem Hersteller unverzüglich mitzuteilen.

(2) Der Zulassungsinhaber hat dem Hersteller jede für den Herstellungsprozess relevante Information sowie jede relevante Information, die Einfluss auf die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels haben kann, zügig mitzuteilen. Der Hersteller hat seinerseits den Zulassungsinhaber über alle Informationen in Kenntnis zu setzen, die im Zusammenhang mit den Herstellungstätigkeiten gesammelt werden und für Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels relevant sind.

(3) Handelt es sich beim Zulassungsinhaber um einen anderen Rechtsträger als den Hersteller, dann hat der Zulassungsinhaber die Ergebnisse der in Artikel 6 angeführten Produktqualitätsüberprüfung zu evaluieren und zu bewerten, ob geeignete Maßnahmen zu ergreifen sind.

(4) Die wechselseitigen Pflichten zwischen Zulassungsinhaber und Hersteller sind schriftlich festzulegen.

Kapitel II
Pharmazeutisches Qualitätssystem

Artikel 4 Umsetzung eines pharmazeutischen Qualitätssystems

(1) Hersteller müssen über ein umfassendes pharmazeutisches Qualitätssystem verfügen, das dafür konzipiert ist, die Qualität der Tierarzneimittel zu gewährleisten.

(2) Die Befolgung der guten Herstellungspraxis und die Einhaltung der Zulassungsbedingungen sind wesentlicher Bestandteil des pharmazeutischen Qualitätssystems.

Artikel 5 Anforderungen an das pharmazeutische Qualitätssystem

(1) Die Gestaltung des pharmazeutischen Qualitätssystems muss sich auf folgende Grundsätze für das Risikomanagement stützen:

  1. die Bewertung der Qualitätsrisiken beruht auf wissenschaftlichen Erkenntnissen und Erfahrungen mit dem Prozess und wird letztlich mit dem Schutz der Anwender und der behandelten Tiere in Zusammenhang gebracht;
  2. Aufwand, Formalität und Dokumentation des Prozesses des Qualitätsrisikomanagements stehen in angemessenem Verhältnis zum Risiko.

(2) Während einige Aspekte unternehmensweit gültig sein können, ist das pharmazeutische Qualitätssystem auf Standortebene zu entwickeln und umzusetzen.

(3) Bei der Entwicklung des pharmazeutischen Qualitätssystems oder der Modifizierung eines bereits bestehenden solchen sind die Größe des Unternehmens und die Komplexität der einschlägigen Tätigkeiten zu berücksichtigen. Für die Gewährleistung der Wirksamkeit des pharmazeutischen Qualitätssystems ist letztlich die Geschäftsleitung verantwortlich, die zu diesem Zweck für die Zuweisung der erforderlichen Ressourcen zu sorgen hat.

(4) Das pharmazeutische Qualitätssystem muss ordnungsgemäß dokumentiert und seine Wirksamkeit muss überwacht werden.

(5) Mit dem pharmazeutischen Qualitätssystem wird sichergestellt, dass

  1. eine ausreichende Anzahl an Mitarbeitern mit den erforderlichen Qualifikationen und einer angemessenen Schulung vorhanden ist und dass die Zuständigkeiten einschließlich Führungsaufgaben eindeutig zugewiesen sind;
  2. die Räumlichkeiten und die Ausrüstung für die vorgesehene Verwendung geeignet sind und angemessen instand gehalten werden;
  3. ein geeignetes Dokumentationssystem vorhanden ist, das sicherstellt, dass angemessene Spezifikationen für Materialien festgelegt werden, die für die Herstellung von Tierarzneimitteln, Zwischenprodukten, Bulkprodukten und Fertigprodukten verwendet werden, und dass die Verfahren für die Produktion und die Qualitätskontrolle eindeutig definiert sind und entsprechend protokolliert werden;
  4. Vorkehrungen für die Auswahl und das Monitoring von Lieferanten getroffen werden;
  5. der Herstellungsprozess systematisch überprüft wird, um sicherzustellen, dass er durchgängig ein Produkt der erforderlichen Qualität gemäß den einschlägigen Spezifikationen und den Zulassungsbedingungen hervorbringt;
  6. geeignete Kontrollen der Zwischenprodukte sowie alle anderen Inprozesskontrollen und Validierungen durchgeführt werden;
  7. Tierarzneimittel weder verkauft noch ausgeliefert werden, ehe eine sachkundige Person bescheinigt hat, dass jede Produktionscharge gemäß den Anforderungen der Zulassung und unter Befolgung der guten Herstellungspraxis produziert und kontrolliert wurde;
  8. die Ergebnisse des Produkt- und Prozessmonitorings im Zusammenhang mit der Chargenfreigabe und bei der Untersuchung von Abweichungen berücksichtigt werden;
  9. Qualitätsmängel, Abweichungen und andere Probleme oder ungewöhnliche Vorkommnisse, die Einfluss auf die Qualität des Tierarzneimittels haben können, baldmöglichst ermittelt, die Ursachen untersucht und geeignete Abhilfe- und/oder Präventionsmaßnahmen ergriffen werden. Die Wirksamkeit derartiger Maßnahmen ist zu überwachen und zu bewerten;
  10. Vorkehrungen für die prospektive Beurteilung geplanter Änderungen und ihre Genehmigung vor der Einführung unter Berücksichtigung geltender rechtlicher Anforderungen sowie für die Bewertung durchgeführter Änderungen (Änderungskontrolle / Change Control) getroffen werden;
  11. Prozesse zur Sicherstellung eines angemessenen Umgangs mit ausgelagerten Tätigkeiten implementiert werden;
  12. Wissen über das Produkt und dessen Herstellung während der gesamten Lebensdauer des Tierarzneimittels und insbesondere im Zusammenhang mit der Verlagerung von Tätigkeiten und der Einführung von Änderungen beim Herstellungsprozesses oder den Kontrollverfahren ordnungsgemäß gehandhabt wird;
  13. ein Prozess der Selbstinspektion und/oder des Qualitäts-Audits zur regelmäßigen Bewertung der Wirksamkeit des pharmazeutischen Qualitätssystems vorhanden ist.

Artikel 6 Produktqualitätsüberprüfungen

(1) Für jedes Tierarzneimittel sind jährliche Produktqualitätsüberprüfungen unter Berücksichtigung zurückliegender Überprüfungen durchzuführen und zu dokumentieren, wobei zumindest Folgendes zu überprüfen ist:

  1. die im Herstellungsprozess verwendeten Materialien, insbesondere solche aus neuen Quellen;
  2. die Rückverfolgbarkeit der Lieferkette bei Wirkstoffen;
  3. kritische Inprozesskontrollen und Ergebnisse von Fertigproduktprüfungen;
  4. sämtliche Chargen, die einer oder mehreren festgelegten Spezifikationen nicht entsprechen, sowie die betreffende Untersuchung;
  5. erhebliche Abweichungen oder Nichtübereinstimmungen, die betreffenden Untersuchungen sowie die Wirksamkeit daraus resultierender Abhilfe- und Präventionsmaßnahmen;
  6. am Herstellungsprozess oder den Prüfmethoden vorgenommene Änderungen;
  7. eingereichte, genehmigte oder abgelehnte Änderungen an den Zulassungsbedingungen, die die Qualität beeinflussen, sowie Verpflichtungen nach dem Inverkehrbringen, die die Qualität beeinflussen, einschließlich jener, die nur für den Export bestimmte Tierarzneimittel betreffen;
  8. die Ergebnisse des Stabilitätsüberwachungsprogramms und etwaige Verschlechterungstendenzen;
  9. qualitätsbezogene Rückgaben, Beanstandungen und Rückrufe sowie die seinerzeit durchgeführten Untersuchungen;
  10. die Angemessenheit jeglicher anderen Produkte, Prozesse oder Ausrüstung betreffenden früheren Abhilfemaßnahme;
  11. den Qualifizierungsstatus maßgeblicher Ausrüstung und Betriebsmittel wie Heizung, Lüftung und Klimatisierung, Wasser oder komprimierte Gase;
  12. sämtliche vertraglichen Vereinbarungen für ausgelagerte Tätigkeiten, um sicherzustellen, dass sie auf dem neuesten Stand sind.

(2) Für die Durchführung und Evaluierung von Produktqualitätsüberprüfungen sind Verfahren festzulegen, und deren Wirksamkeit ist bei den Selbstinspektionen gemäß Artikel 7 zu überprüfen. Produktqualitätsüberprüfungen können nach Produktart (z.B. feste Darreichungsform, flüssige Darreichungsform, sterile Produkte) gruppiert werden, sofern dies wissenschaftlich begründet ist.

(3) Die Ergebnisse der Produktqualitätsüberprüfung sind zu evaluieren und dahin gehend zu bewerten, ob Abhilfe- und/oder Präventionsmaßnahmen oder eine Revalidierung erforderlich sind. Bei Bedarf ist die Möglichkeit von Qualitätsverbesserungen in Betracht zu ziehen.

Artikel 7 Selbstinspektion

(1) Es sind Selbstinspektionen durchzuführen, bei denen die Umsetzung der Vorkehrungen für Personal, Räumlichkeiten, Ausrüstung, Dokumentation, Produktion, Qualitätskontrolle und Chargenfreigabe sowie der Vorkehrungen für den Umgang mit qualitätsbezogenen Beanstandungen und Rückrufen überwacht wird, um zu überprüfen, ob mit ihnen sichergestellt werden kann, dass die Tierarzneimittel die vorgeschriebenen Qualitätsstandards erfüllen und den Zulassungsbedingungen und der guten Herstellungspraxis entsprechen.

(2) Selbstinspektion sind in vorgegebenen Zeitabständen von Personen durchzuführen, die nicht in die zu überprüfenden Tätigkeiten involviert sind.

(3) Selbstinspektionen sind zu protokollieren. Die Berichte müssen die gemachten Beobachtungen und gegebenenfalls Vorschläge für Abhilfemaßnahmen enthalten. Die anschließend ergriffenen Maßnahmen sind ebenfalls zu protokollieren.

Artikel 8 Überprüfung durch das Management

Der Betrieb des pharmazeutischen Qualitätssystems ist regelmäßig unter Einbeziehung der Geschäftsleitung zu überprüfen (Management Review), um Möglichkeiten für Verbesserungen an Tierarzneimitteln, am Herstellungsprozess und am System selbst zu ermitteln.

Kapitel III
Personal

Artikel 9 Allgemeine Anforderungen an das Personal

(1) Jede Herstellungsstätte hat über Personal in ausreichender Anzahl und mit den erforderlichen Qualifikationen und der notwendigen praktischen Erfahrung für die vorgesehenen Arbeitsgänge zu verfügen. Die Zuständigkeiten der einzelnen Mitarbeiter müssen eindeutig festgelegt werden.

(2) Personal in Schlüsselpositionen einschließlich der sachkundigen Person gemäß Artikel 97 der Verordnung (EU) 2019/6, des Produktionsleiters, des Leiters der Qualitätskontrolle und gegebenenfalls des Leiters der Qualitätssicherung oder des Leiters der Qualitätsabteilung ist von der Geschäftsleitung zu ernennen. Ihm sind ausreichende Ressourcen zur Erfüllung seiner Aufgaben zur Verfügung zu stellen.

(3) Die Aufgaben von Mitarbeitern in Schlüsselpositionen sind in den Arbeitsplatzbeschreibungen genau festzulegen. Die hierarchischen Beziehungen sind in einem Organisationsschema zu beschreiben. Es darf keine Lücken oder ungerechtfertigten Überschneidungen geben. Der Produktionsleiter ist zuständig für die in Kapitel VI dargestellten Tätigkeiten sowie für die Schulung des Personals und die Qualifizierung und Instandhaltung der für die Produktion genutzten Räumlichkeiten und Ausrüstung. Der Leiter der Qualitätskontrolle ist zuständig für die in Kapitel VII dargestellten Arbeitsgänge zur Qualitätskontrolle und die Schulung des Personals.

(4) Die Leiter der Produktion und der Qualitätskontrolle sind voneinander unabhängig. In Großbetrieben kann es notwendig sein, einige ihrer Aufgaben zu delegieren. Diese Übertragung von Aufgaben darf jedoch nicht die Übertragung von Verantwortung bedeuten. Außerdem darf je nach Größe und Organisationsstruktur des Unternehmens ein eigenständiger Leiter der Qualitätssicherung oder der Qualitätsabteilung ernannt werden. In diesem Fall dürfen sich der Produktionsleiter und der Leiter der Qualitätskontrolle ihre Zuständigkeiten mit dem Leiter der Qualitätssicherung oder dem Leiter der Qualitätsabteilung teilen.

(5) Berater müssen über eine ausreichende Ausbildung, Schulung und Erfahrung für eine Beratung zu dem Thema verfügen, auf das sich ihr Auftrag bezieht. Die Qualifikationen der Berater und die von ihnen erbrachten Dienstleistungen sind zu protokollieren.

Artikel 10 Schulungen

(1) Das gesamte Personal ist eingangs und dann fortlaufend seinen jeweiligen Aufgaben entsprechend zu schulen. Personal, das aufgrund seiner Aufgaben Produktions- oder Lagerbereiche oder Kontrolllabore betritt, sowie anderes Personal, dessen Tätigkeit die Produktqualität beeinflussen kann, ist in Bezug auf das pharmazeutische Qualitätssystem und die gute Herstellungspraxis zu schulen. Personal, das in Bereichen tätig ist, in denen eine Kontaminationsgefahr besteht, wie Reinraumbereichen oder Bereichen, in denen hochaktive, toxische, infektiöse oder allergisierende Materialien gehandhabt werden, muss eine spezielle Schulung erhalten. Die Schulungen müssen auch die in Artikel 11 angeführten Hygieneprogramme umfassen.

(2) Die praktische Wirksamkeit der Schulungen ist regelmäßig zu bewerten. Über die Schulungen ist Protokoll zu führen.

Artikel 11 Hygiene

(1) Es sind detaillierte Hygieneprogramme zu erstellen, die an die unterschiedlichen Erfordernisse in der Herstellungsstätte angepasst sind. Diese Programme müssen Vorschriften zur Gesundheit, über hygienisches Verhalten und über die Bekleidung des Personals enthalten. Besonderes Augenmerk muss dabei den für die Herstellung steriler und biologischer Präparate erforderlichen Hygienemaßnahmen gelten. Die Hygienevorschriften sind von allen Personen, welche die Produktions- und Kontrollbereiche betreten, strikt einzuhalten.

(2) Für das Personal muss bei der Einstellung eine medizinische Untersuchung und anschließend eine Überwachung seines Gesundheitszustands entsprechend den Risiken, die sich aus den spezifischen Merkmalen des hergestellten Produkts und den Aufgaben des Personals ergeben, angeboten werden. Das Personal muss dazu angehalten werden, dem Hersteller Gesundheitsprobleme zu melden, die für die Produktqualität relevant sein können.

(3) Soweit möglich darf keine Person, die an einer Infektionskrankheit leidet oder offene Wunden an freiliegenden Körperstellen hat, an der Herstellung von Tierarzneimitteln beteiligt sein.

(4) Alle Personen, die die Herstellungsbereiche betreten, müssen den durchzuführenden Arbeitsgängen entsprechende Schutzkleidung tragen, die bei Bedarf zu wechseln ist. Die Kleidung und ihre Qualität müssen dem Prozess und der Reinheitsklasse des Arbeitsbereichs entsprechen. Sie ist so zu tragen, dass sie den Bearbeiter und das Produkt vor der Gefahr einer Kontamination schützt.

(5) Der direkte Kontakt der Hände des Bearbeiters mit dem offenen Produkt sowie irgendeinem Ausrüstungsteil, das mit dem Produkt in Berührung kommt, ist zu vermeiden.

(6) Essen, Trinken, Kaugummikauen oder Rauchen sowie die Aufbewahrung von Speisen, Getränken, Tabakerzeugnissen oder Medikamenten für den persönlichen Gebrauch sind im Produktions- und Lagerbereich untersagt. Unhygienisches Verhalten im Herstellungsbereich oder jedem anderen Bereich, in dem das Produkt beeinträchtigt werden könnte, ist ebenfalls untersagt.

(7) Besucher oder ungeschultes Personal dürfen Produktions- oder Qualitätskontrollbereiche generell nicht betreten. Falls dies unumgänglich ist, sind Besucher und ungeschultes Personal vorab insbesondere über die persönliche Hygiene und die vorgeschriebene Schutzkleidung zu informieren und streng zu beaufsichtigen.

Kapitel IV
Räumlichkeiten und Ausrüstung

Artikel 12 Allgemeine Anforderungen an Räumlichkeiten

(1) Die für die Herstellung oder Einführung von Tierarzneimitteln genutzten Räumlichkeiten müssen für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sein. Insbesondere sind die Räumlichkeiten so zu gestalten oder anzupassen, auszustatten, zu betreiben, zu reinigen und instand zu halten, dass die Möglichkeit einer Fremdkontamination, einer Kreuzkontamination sowie das Risiko von Fehlern und eines die Qualität des Produkts beeinträchtigenden Effekts möglichst minimiert wird.

(2) Die Räumlichkeiten müssen so gestaltet und ausgestattet werden, dass sie den größtmöglichen Schutz vor dem Eindringen von Insekten oder anderen Tiere bieten. Es sind Maßnahmen gegen den Zutritt Unbefugter zu ergreifen.

(3) Produktions-, Lager- und Qualitätskontrollbereiche dürfen von Personal, das dort nicht arbeitet, nicht als Durchgang benutzt werden.

Artikel 13 Produktionsbereiche

(1) Kreuzkontaminationen sind durch die passende Gestaltung und den geeigneten Betrieb der Räumlichkeiten zu verhindern. Die Maßnahmen zur Verhinderung von Kreuzkontaminationen müssen im Verhältnis zu den Risiken stehen. Zur Bewertung und Bewältigung der Risiken sind die Grundsätze des Risikomanagements anzuwenden.

(2) Abhängig vom Risiko und auf der Grundlage der Ergebnisse einer Qualitätsrisikomanagementbewertung kann es notwendig sein, Räumlichkeiten und Ausrüstung für Herstellungs- oder Verpackungsvorgänge einem bestimmten Produkt oder einer bestimmten Produktklasse fest zuzuordnen. Fest zugeordnete Räumlichkeiten sind dann erforderlich, wenn ein Risiko durch operative oder technische Maßnahmen nicht hinreichend bewältigt werden kann.

(3) Die Räumlichkeiten sind so anzuordnen, dass die Produktion in Bereichen stattfindet, die in einer logischen Reihenfolge miteinander verbunden sind, welche der Abfolge der Arbeitsschritte und den erforderlichen Reinheitsklassen entspricht.

(4) Die Anordnung der Arbeitsräume und Zwischenprodukt-Lagerflächen muss geeignet sein, das Risko von Verwechslungen zwischen verschiedenen Produkten oder deren Bestandteilen zu minimieren, Kreuzkontaminationen zu vermeiden und das Risiko des Auslassens oder der falschen Anwendung von Herstellungs- oder Kontrollschritten auf ein Mindestmaß zu beschränken.

(5) Dort, wo die bei der Produktion eines Tierarzneimittels, eines Zwischenprodukts oder eines Bulkprodukts verwendeten Materialien der Umgebung ausgesetzt sind, haben die Innenflächen des Bereichs (Wände, Fußböden und Decken) glatt und frei von Rissen oder offenen Fugen zu sein, sie dürfen keine Partikel abgeben, und sie müssen leicht und wirksam zu reinigen und erforderlichenfalls zu desinfizieren sein.

(6) Rohrleitungen, Beleuchtungskörper, Belüftungseinrichtungen und andere Versorgungsanlagen sind so zu konstruieren und zu platzieren, dass schwer zu reinigende Vertiefungen vermieden werden. Soweit möglich müssen sie für die Instandhaltung von außerhalb der Herstellungsbereiche zugänglich sein.

(7) Abflüsse müssen ausreichend groß und mit Rückstauklappen versehen sein. Offene Rinnen sind, wo möglich, zu vermeiden, sie müssen jedoch dort, wo sie erforderlich sind, flach sein, um die Reinigung und Desinfektion zu erleichtern.

(8) Die Produktionsbereiche sind wirksam durch Lüftungsanlagen (einschließlich Temperatur- und erforderlichenfalls Feuchtigkeitsregelung und Filtrierung) zu belüften, welche für die dort gehandhabten Produkte und ausgeführten Arbeitsgänge und die äußere Umgebung geeignet sind.

(9) Wo Staubbildung auftritt, wie etwa bei Probenahme-, Wiege-, Misch- und Verarbeitungsvorgängen oder beim Verpacken von Trockenprodukten, sind spezifische Maßnahmen zu ergreifen, um Kreuzkontaminationen zu vermeiden und die Reinigung zu erleichtern.

Artikel 14 Qualitätskontrollbereiche

(1) Qualitätskontrollbereiche müssen generell von Produktionsbereichen getrennt sein. Laboratorien für die Kontrolle von biologischen und mikrobiologischen Produkten sowie von Radioisotopen müssen ebenfalls voneinander getrennt sein. Inprozesskontrollen dürfen indessen im Produktionsbereich erfolgen, sofern von ihnen kein Risiko für das Produkt ausgeht.

(2) Qualitätskontrollbereiche müssen den darin stattfindenden Arbeitsgängen gemäß gestaltet sein. Es muss ausreichend Platz vorhanden sein, um Vermischungen und Kreuzkontaminationen zu vermeiden. Für die Aufbewahrung von Proben und Protokollen muss ausreichender und geeigneter Raum vorhanden sein. Es können außerdem abgetrennte Räume erforderlich sein, um sensible Instrumente vor Vibration, elektrischen Interferenzen, Feuchtigkeit oder anderen Zuständen zu schützen, die ihre Leistung beeinträchtigen können.

(3) In Qualitätskontrollbereichen, in denen gefährliche Stoffe wie biologische Proben gehandhabt werden, müssen besondere Schutzmaßnahmen getroffen werden.

Artikel 15 Lagerbereiche

(1) Die Lagerbereiche müssen ausreichend groß für die ordnungsgemäße Lagerung der verschiedenen Kategorien von Materialien und Produkten sein, einschließlich unter Quarantäne stehenden sowie freigegebenen, zurückgewiesenen, zurückgesandten oder zurückgerufenen Produkten.

(2) In Annahme- und Versandbereichen sind Materialien und Produkte vor der Witterung zu schützen. Die Empfangsbereiche müssen so gestaltet und ausgestattet sein, dass Behälter für eingehende Materialien vor der Lagerung erforderlichenfalls gereinigt werden können.

(3) Materialien und Produkte, von denen spezifische Risiken ausgehen, sind in sicheren und geschützten Bereichen zu lagern.

(4) Wo der Quarantänestatus durch Lagerung in getrennten Bereichen sichergestellt wird, müssen diese deutlich gekennzeichnet und muss der Zutritt auf befugtes Personal beschränkt werden. Jedes an die Stelle der räumlichen Quarantäne tretende System muss die gleiche Sicherheit bieten.

(5) Zurückgewiesene, zurückgerufene oder zurückgesandte Materialien oder Produkte sind in getrennten Bereichen zu lagern. Wird die Probenahme im Lagerbereich durchgeführt, so muss sie so erfolgen, dass eine Kontamination oder Kreuzkontamination vermieden wird.

Artikel 16 Nebenbereiche

(1) Aufenthalts- und Erfrischungsräume müssen von den Produktions-, Lager und Qualitätskontrollbereichen getrennt sein. Die Toiletten dürfen nicht direkt mit den Produktions-, Lager- oder Qualitätskontrollbereichen verbunden sein.

(2) Die Instandhaltungswerkstätten sind - soweit möglich - von den Produktionsbereichen zu trennen. Wann immer Ersatzteile und Werkzeug im Produktionsbereich gelagert werden, hat dies in Räumen oder Schränken zu geschehen, die dieser Verwendung vorbehalten sind.

(3) Tiere müssen in getrennten Bereichen mit eigenem Eingang und separater Lüftungsanlage gehalten werden.

Artikel 17 Temperatur- und Umgebungskontrollen

(1) Die Licht-, Temperatur-, Luftfeuchtigkeits-, und Lüftungsverhältnisse müssen angemessen und dergestalt sein, dass sie sich während der Herstellung und der Lagerung nicht direkt oder indirekt ungünstig auf die Tierarzneimittel oder auf das genaue Funktionieren der Ausrüstung auswirken. Dort, wo besondere Bedingungen (z.B. in Bezug auf Temperatur oder Luftfeuchtigkeit) erforderlich sind, sind diese festzulegen und zu überwachen.

(2) In der Herstellungsstätte sind geeignete Maßnahmen zur Überwachung zentraler Umgebungsparameter zu treffen.

Artikel 18 Ausrüstung

(1) Die für Produktions- oder Kontrollvorgänge verwendete Ausrüstung muss für den vorgesehenen Zweck geeignet sein und darf das Produkt nicht gefährden. Teile der Produktionsausrüstung, die mit dem Produkt in Berührung kommen, dürfen keine unerwünschten reaktiven, additiven, adsorptiven oder absorptiven Eigenschaften haben, die die Qualität des Produkts beeinträchtigen können.

(2) Ausrüstung, die für die Qualität der Produkte entscheidend ist, muss einer entsprechenden Qualifizierung unterliegen.

(3) Waagen und Messgeräte müssen über einen geeigneten Wäge- und Messbereich und eine angemessene Präzision verfügen, um die Genauigkeit der Wiegevorgänge sicherzustellen.

(4) Die Ausrüstung muss so genutzt und gewartet werden, dass das Risiko von Fehlern möglichst gering gehalten und Kontamination, Kreuzkontamination und ganz allgemein jeder die Qualität des Produkts beeinträchtigende Effekt vermieden wird.

(5) Die Ausrüstung muss je nach Bedarf in bestimmten Abständen kalibriert, inspiziert oder überprüft werden, um die angemessene Funktionsfähigkeit sicherzustellen. Bei computergestützten Systemen umfassen die Überprüfungen eine Bewertung der Fähigkeit des Systems zur Gewährleistung der Datenintegrität. Diese Überprüfungen sind entsprechend zu protokollieren. Zusätzliche Anforderungen, die für den Einsatz computergestützter Systeme relevant sind, werden in Anhang IV festgelegt.

(6) Um das Risiko einer Kontamination der Produkte zu vermeiden, ist die Ausrüstung entsprechend zu reinigen. Die Reinigungs- und Dekontaminationsverfahren müssen schriftlich genau beschrieben werden, um sicherzustellen, dass die Reinigungsgeräte nicht zu einer Kontaminationsquelle werden. Ausrüstung darf nur im sauberen und trockenen Zustand gelagert werden.

(7) Ort und Installation der Ausrüstung müssen geeignet sein, das Risiko von Fehlern oder Kontaminationen möglichst gering zu halten. Allgemein darf Ausrüstung einschließlich Laborausrüstung nicht zwischen Hochrisikobereichen transportiert werden. Sollte Ausrüstung zwischen Hochrisikobereichen transportiert werden, dann sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um das Risiko einer Kreuzkontamination zu vermeiden. Gegebenenfalls muss der Qualifizierungsstatus transportierter Ausrüstung überdacht werden.

(8) Feste Rohrleitungen sind eindeutig zu kennzeichnen, um den Inhalt und gegebenenfalls die Fließrichtung anzuzeigen.

(9) Wasser zur pharmazeutischen Verwendung und, soweit erforderlich, andere Wasserleitungen sind gemäß schriftlich festgelegten Verfahren zu sanitisieren, in denen die Aktionslimits für mikrobiologische Kontamination und die zu ergreifenden Maßnahmen ausführlich dargestellt werden.

(10) Schadhafte Ausrüstung ist aus Produktions- und Qualitätskontrollbereichen zu entfernen oder, falls dies nicht möglich ist, deutlich als schadhaft zu kennzeichnen.

Artikel 19 Qualifizierung von Räumlichkeiten und Ausrüstung

(1) Für die Herstellung von Tierarzneimitteln genutzte Räumlichkeiten und Ausrüstung einschließlich Betriebsmitteln und Systemen sind entsprechend zu qualifizieren, um sicherzustellen, dass sie für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sind. Die Qualifizierung ist gemäß den Anforderungen in Anhang V durchzuführen.

(2) Entscheidungen zu Anwendungsbereich und Umfang der Qualifizierung müssen auf einer Risikobewertung beruhen, die zu dokumentieren ist.

(3) Vor Beginn der Herstellung einer neuen Art Tierarzneimittel in bereits qualifizierten Räumlichkeiten beurteilt der Hersteller, ob hinsichtlich der spezifischen Risiken und Eigenschaften des neuen Herstellungsprozesses bzw. Produkts eine Requalifizierung erforderlich ist.

(4) Räumlichkeiten und Ausrüstung müssen in angemessenen Abständen reevaluiert werden, um zu bestätigen, dass sie weiterhin für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sind.

Kapitel V
Dokumentation

Artikel 20 Dokumentationssystem

(1) Es ist ein für die Erreichung der Ziele des pharmazeutischen Qualitätssystems geeignetes Dokumentationssystem einzurichten und zu unterhalten.

(2) Das Dokumentationssystem muss die Anweisungen und Spezifikationen sowie die weitere für das pharmazeutische Qualitätssystem maßgebliche Dokumentation vollständig enthalten und dafür sorgen, dass Tätigkeiten, die die Qualität der Tierarzneimittel direkt oder indirekt beeinflussen können, protokolliert werden.

(3) Der Inhalt der Dokumente muss eindeutig und auf dem neuesten Stand sein.

(4) Die Dokumentation darf in verschiedenen Formen geführt werden, und die Anforderungen in diesem Kapitel gelten ungeachtet der Form. Bei Verwendung von elektronischen oder fotografischen Medien, Videoaufnahmen oder anderen Datenverarbeitungssystemen sind die entsprechenden Systeme zunächst zu validieren, um sicherzustellen, dass sie geeignet sind, die Daten während der vorgeschriebenen Aufbewahrungsfrist ordnungsgemäß zu speichern.

Artikel 21 Spezifikationen und Anweisungen

(1) Spezifikationen und Anweisungen müssen übersichtlich aufgestellt und unmissverständlich formuliert werden.

(2) Die Spezifikationen für die bei der Produktion von Tierarzneimitteln verwendeten Materialien und für das Fertigprodukt sowie die Herstellungsanweisungen müssen geeignet sein, die Einhaltung der Zulassungsbedingungen und das vorgeschriebene Qualitätsniveau zu gewährleisten. Insbesondere ist Folgendes ordnungsgemäß zu dokumentieren:

  1. Spezifikationen für bei der Herstellung des Tierarzneimittels verwendete Wirkstoffe und andere Stoffe sowie für die Primärverpackungsmaterialien, darunter:
  2. Spezifikationen für Zwischen- und Bulkprodukte einschließlich der Freigabekriterien und der maximalen Lagerungsdauer sind für kritische Stufen sowie bei Erwerb oder Versendung dieser Produkte festzulegen;
  3. Spezifikationen für Fertigprodukte, insbesondere:
  4. Herstellungsanweisungen (einschließlich Beschreibung der wichtigsten zu verwendenden Ausrüstungsgegenstände) und Inprozesskontrollen, einschließlich:
  5. Verpackungsanweisungen für jedes Tierarzneimittel und jede Packungsgröße, einschließlich:

(3) Dokumente mit Spezifikationen und Anweisungen sowie jegliche Änderung daran sind von dazu befugten Personen zu genehmigen, abzuzeichnen und zu datieren, und das Datum ihres Inkrafttretens ist festzulegen. Es sind Maßnahmen zu ergreifen, um sicherzustellen, dass nur die aktuelle Fassung eines Dokuments verwendet wird.

Artikel 22 Protokolle

(1) Es sind geeignete Protokolle zu führen, welche die Rückverfolgung der gesamten Chargenhistorie ermöglichen. Es ist mindestens Folgendes zu dokumentieren:

  1. Protokolle über den Eingang jeder Lieferung von Materialien, die bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, einschließlich Bulkprodukten, Zwischenprodukten und Verpackungsmaterialien. Die Wareneingangsprotokolle müssen Folgendes umfassen:
  2. ein Chargenverarbeitungsprotokoll, das folgende Informationen enthalten muss:

    Soweit ein validierter Prozess kontinuierlich gesteuert und überwacht wird, darf sich das Chargenverarbeitungsprotokoll auf automatisch erzeugte Berichte mit Zusammenfassungen über die Übereinstimmung und Berichte über Abweichungen oder Daten, die außerhalb der Spezifikation liegen (Out-of-Specification- oder OOS-Daten), beschränken;


  3. ein Chargenverpackungsprotokoll, das folgende Informationen enthalten muss:

(2) Zum Zeitpunkt jeden Vorgangs sind Protokolle anzufertigen oder zu vervollständigen, und zwar so, dass sich alle wichtigen, die Herstellung der Tierarzneimittel betreffenden Tätigkeiten rückverfolgen lassen.

(3) Über wichtige oder kritische analytische Prüfungen, die Produktionsausrüstung und die Bereiche, in denen ein Produkt verarbeitet wurde, sind Logbücher zu führen. Darin sind nach Bedarf die Nutzung des Bereichs, der Ausrüstung oder Methode, Kalibrierungen, Instandhaltungs-, Reinigungs- oder Reparaturarbeiten unter Angabe des Datums und der ausführenden Personen chronologisch zu protokollieren.

(4) Die Eignung einer bestimmten Charge, zertifiziert und freigegeben zu werden, ist auf der Grundlage einschlägiger Aufzeichnungen zu bewerten.

Artikel 23 Sonstige Dokumentation

(1) Die Maßnahmen und Verfahren, mit denen die Qualität des Produkts sichergestellt wird, sind ordnungsgemäß zu dokumentieren, was Folgendes einschließen muss:

  1. Schulungen,
  2. Validierung des Herstellungsprozesses und der relevanten Prüfmethoden,
  3. Qualifizierung der Räumlichkeiten und der Ausrüstung (einschließlich Betriebsmitteln und Systemen),
  4. Verfahrensbeschreibungen oder Anweisungen für den Umgang mit Materialien und Produkten,
  5. Verfahrensbeschreibungen für die Freigabe und Zurückweisung von Materialien und Produkten,
  6. Reinigungsverfahren und deren Validierung, die gemäß den Anforderungen des Anhangs V erfolgen muss,
  7. Verfahren im Zusammenhang mit der Qualitätskontrolle,
  8. Wartung und Kalibrierung der Ausrüstung,
  9. Überwachung der Umgebung,
  10. Untersuchungen von Abweichungen und Nicht-Übereinstimmungen,
  11. Verfahren für den Umgang mit qualitätsbezogenen Beanstandungen und Produktrückrufen oder -rückgaben,
  12. Verfahren für den Umgang mit Änderungen im Herstellungsprozess (Änderungskontrolle),
  13. interne Audits sowie Audits bei Lieferanten und Unterauftragnehmern,
  14. gegebenenfalls Technologietransfer.

(2) Für die hauptsächliche Herstellungs- und Prüfausrüstung müssen klare Gebrauchsanweisungen zur Verfügung stehen.

(3) Für jede an der Herstellung von Tierarzneimitteln beteiligte Herstellungsstätte ist ein Site Master File zu erstellen, der eine allgemeine Beschreibung der Räumlichkeiten, der in der Herstellungsstätte durchgeführten Aktivitäten und des implementierten Qualitätssystems beinhaltet. Eine Mustervorlage ist in Anhang VI enthalten.

Artikel 24 Aufbewahrungszeiträume

(1) Die Chargendokumentation ist ein Jahr über das Verfalldatum der betroffenen Charge hinaus aufzubewahren oder mindestens fünf Jahre nach der Zertifizierung der Charge durch die sachkundige Person, wobei der längere Zeitraum gilt.

(2) Entscheidende Dokumente, die die Angaben in der Arzneimittelzulassung stützen, sind so lange aufzubewahren, wie die Zulassung gültig bleibt; dies schließt maßgebliche Rohdaten wie Daten bezüglich der Validierung oder der Stabilität ein. Das Aussondern bestimmter Dokumente wie Rohdaten, die die Validierungs- oder Stabilitätsberichte stützen, kann als zulässig erachtet werden, wenn diese Daten durch einen vollständigen Satz neuer Daten ersetzt wurden. Die Begründung ist zu dokumentieren und muss die Anforderungen an die Aufbewahrung der Chargendokumentation berücksichtigen. Im Falle von Daten für eine Prozessvalidierung sind die zugrunde liegenden Rohdaten für einen Zeitraum aufzubewahren, der mindestens dem der Protokolle für alle Chargen entspricht, deren Freigabe durch diesen Validierungsvorgang gestützt wurde.

(3) Bei anderen Dokumentationsarten hat sich der Aufbewahrungszeitraum nach der Geschäftstätigkeit zu richten, die mit der Dokumentation belegt wird.

Artikel 25 Datenintegrität

(1) Vom Zeitpunkt der Datenerstellung und über die gesamte Dauer der jeweiligen Aufbewahrungszeit hinweg sind geeignete Maßnahmen zur Sicherstellung der Datenintegrität durchzuführen, die Folgendes umfassen:

  1. Implementierung von Maßnahmen zum Schutz der Daten vor unbeabsichtigtem Verlust oder versehentlicher Beschädigung durch geeignete Methoden wie Vervielfältigung oder Back-up und Übertragung in ein anderes Speichersystem;
  2. Implementierung von Maßnahmen zum Schutz der Daten vor Manipulation oder unbefugtem Zugriff. Bei computergestützten Systemen sind geeignete Kontrollmaßnahmen einzuführen, um den Zugang auf autorisierte Personen zu beschränken, wie die Verwendung von Schlüsseln, Kennkarten, persönlichen Codes mit Kennworten, die Anwendung biometrischer Verfahren oder eine Zugangsbeschränkung für Computerausrüstung und Datenspeicherbereiche. Die Art der Sicherheitsmaßnahmen ist an der Kritikalität des computergestützten Systems auszurichten;
  3. Implementierung von Maßnahmen, um die Genauigkeit, Vollständigkeit, Verfügbarkeit und Lesbarkeit der Dokumente über die gesamte Aufbewahrungszeit hinweg sicherzustellen. Daten, die per Hand festgehalten werden, sind in klarer, lesbarer und nicht zu entfernender Handschrift einzutragen.

Die implementierten Maßnahmen müssen in einem angemessenen Verhältnis zu den Risiken im Zusammenhang mit den Daten und zu ihrer Kritikalität stehen.

(2) Das Ausstellen, Überarbeiten, Ersetzen und Einziehen sämtlicher Dokumente wird kontrolliert, indem alle Überarbeitungen protokolliert werden (Überarbeitungshistorie).

(3) Jede Änderung einer Eintragung in einem Dokument ist abzuzeichnen und zu datieren. Trotz Änderung muss die ursprüngliche Information lesbar bleiben. Erforderlichenfalls wird der Grund für die Änderung protokolliert.

Kapitel VI
Produktion

Artikel 26 Allgemeine Anforderungen an die Produktion

(1) Die Herstellungsvorgänge (einschließlich der Verpackungsvorgänge) und -kontrollen müssen nach klar definierten Verfahren erfolgen, die so konzipiert sind, dass die Qualität des Produkts und die Einhaltung der in der jeweiligen Herstellungserlaubnis und Arzneimittelzulassung festgelegten Anforderungen gewährleistet ist.

(2) Herstellungsschritte, die die Qualität oder Reproduzierbarkeit der Produktion beeinflussen können, einschließlich wesentlicher Änderungen daran, sind zu validieren. Es ist eine regelmäßige Revalidierung erforderlich, um sicherzustellen, dass diese Herstellungsprozesse weiterhin zu den gewünschten Ergebnissen führen. Die Prozessvalidierung muss im Einklang mit den Anforderungen des Anhangs V erfolgen.

(3) Die Herstellungsprozesse sind ordnungsgemäß zu dokumentieren und regelmäßig zu überprüfen und gegebenenfalls zu verbessern. Bevor Änderungen implementiert werden, sind die Auswirkungen von Änderungen am Herstellungsprozess auf die Qualität des Fertigprodukts und im Hinblick auf das Erfordernis, eine gleichbleibende Produktion zu gewährleisten, zu berücksichtigen. Es darf keine Änderung gegenüber den im Dossier zur Stützung der Zulassung beschriebenen Spezifikationen und Prozessen implementiert werden, bevor die zuständigen Behörden die einschlägige Genehmigung erteilt haben; hiervon ausgenommen sind Änderungen, die gemäß Artikel 61 der Verordnung (EU) 2019/6 keine Bewertung erfordern.

(4) Für die Inprozesskontrollen sind geeignete und ausreichende Ressourcen bereitzustellen.

(5) Jede Abweichung von Anweisungen oder Verfahren ist weitestgehend zu vermeiden. Wenn eine Abweichung auftritt, ist sie von einer dafür verantwortlichen Person nach Beurteilung der Folgen für Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit gegebenenfalls unter Mitwirkung der sachkundigen Person schriftlich zu bestätigen. Abweichungen sind zu untersuchen, um die Ursache festzustellen und gegebenenfalls Abhilfe- und Präventionsmaßnahmen zu treffen.

(6) Der Hersteller muss dem Zulassungsinhaber alle Einschränkungen bei seinen Herstellungsvorgängen mitteilen, die zu einer ungewöhnlichen Einschränkung bei der Lieferung des Tierarzneimittels führen können.

Artikel 27 Umgang mit Materialien und Produkten

(1) Der Umgang mit Materialien und Produkten, einschließlich Aspekten im Zusammenhang mit Wareneingang, Quarantäne, Probenahme, Lagerung, Kennzeichnung und Verpackung, hat in Übereinstimmung mit schriftlich festgelegten Verfahren oder Anweisungen zu erfolgen und ist gegebenenfalls zu protokollieren.

(2) Alle eingehenden Materialien sind zu überprüfen, um sicherzustellen, dass die Lieferung der Bestellung entspricht.

(3) Behältnisse sind erforderlichenfalls zu reinigen. Schäden an Behältnissen und alle anderen Probleme (z.B. Hinweis auf eine Manipulation des Siegels oder Hinweis auf Verletzung der Unversehrtheit der Verpackung), die die Materialqualität beeinträchtigen können, sind zu untersuchen, zu protokollieren und der für die Qualitätskontrolle verantwortlichen Abteilung zu melden.

(4) Die Bedingungen für den Transport von Bulkprodukten, Zwischenprodukten und Proben sind zu überprüfen, um sicherzustellen, dass gegebenenfalls vorhandene spezielle Bedingungen erfüllt werden.

(5) Eingehende Materialien sind sofort nach Eingang bis zu ihrer Freigabe durch eine verantwortliche Person nach Überprüfung ihrer Übereinstimmung mit den relevanten Spezifikationen durch getrennte Lagerung oder durch geeignete administrative Maßnahmen in Quarantäne zu halten. Wenn ein Material aus verschiedenen Chargen besteht, ist jede Charge hinsichtlich Probenahme, Prüfung und Freigabe einzeln zu betrachten.

(6) Alle Stoffe sind unter geeigneten Bedingungen zu lagern, um die Qualität zu gewährleisten, und übersichtlich zu lagern, um eine Trennung nach Chargen (physisch oder elektronisch) und die Umwälzung des Lagerbestands zu ermöglichen.

(7) Die Behältnisse sind auf geeignete Weise zu kennzeichnen, wobei Folgendes enthalten sein muss:

  1. der festgesetzte Name des Produkts und, soweit zutreffend, ein interner Referenzcode,
  2. die beim Wareneingang zugewiesene Chargennummer,
  3. soweit angezeigt, der Status des Inhalts (z.B. in Quarantäne, in der Prüfung, freigegeben, zurückgewiesen),
  4. soweit anzeigt, ein Verfallsdatum, nach dem eine Nachprüfung erforderlich ist.

Bei vollständig computergesteuerten Lagersystemen brauchen nicht alle unter den Buchstaben a bis d genannten Informationen in lesbarer Form auf dem Etikett enthalten zu sein.

(8) Während der gesamten Dauer des Herstellungsprozesses sind alle verwendeten Materialien, Behältnisse mit Bulkware, wichtigen Ausrüstungsteile und, soweit angemessen, auch Räume zu beschriften oder auf andere Weise mit einem Hinweis auf das verarbeitete Produkt oder Material, (gegebenenfalls) seiner Stärke und seiner Chargennummer zu kennzeichnen. Soweit angezeigt, ist in diesem Hinweis auch die Produktionsstufe zu vermerken.

(9) Beim Umgang mit trockenen Materialien und Produkten sind spezielle Vorkehrungen zu treffen, um eine Staubbildung und -ausbreitung zu verhüten, insbesondere bei hochaktiven oder sensibilisierenden Materialien.

Artikel 28 Lieferantenqualifizierung und Einhaltung der Spezifikationen

(1) Die Lieferanten von Materialien, die bei der Herstellung des Tierarzneimittels verwendet werden, sind nach Überprüfung ihrer Eignung zu genehmigen. Bei kritischen Materialien ist eine Lieferantenqualifizierung zu verlangen. Der Grad der Beaufsichtigung der Lieferanten muss im Verhältnis zu den von den einzelnen Materialien ausgehenden Risiken für die Produktqualität stehen.

(2) Die Qualitätsanforderungen (Spezifikationen), die für die bei der Herstellung von Tierarzneimitteln eingesetzten Materialien gelten, sind mit dem Lieferanten zu vereinbaren und zu dokumentieren.

(3) Durch geeignete Tests ist zu überprüfen, ob die in der Arzneimittelzulassung festgelegten Anforderungen erfüllt werden. Der Grad der Beaufsichtigung und der weiteren Prüfung muss im Verhältnis zu den Risiken stehen. Die Prüfstrategie ist zu begründen, und als Mindestanforderung ist jede Charge einer Identitätsprüfung zu unterziehen, indem Proben aus allen Behältnissen untersucht werden. Es ist lediglich dann zulässig, nur aus einem Teil der Behältnisse Proben zu entnehmen, wenn durch auf die Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements gestützte validierte Verfahren sichergestellt wird, dass die Behältnisse korrekt gekennzeichnet sind, und potenzielle Risiken für die Qualität bewältigt werden, beispielsweise im Wege der Lieferantenqualifizierung.

In geeigneten Zeitabständen ist in Abhängigkeit von den Risiken eine vollständige Analyse der Wirkstoffe und der anderen kritischen Materialien durchzuführen und sind die Ergebnisse mit dem Analysezertifikat des Herstellers oder des Lieferanten abzugleichen, um die Verlässlichkeit dieses Zertifikats zu überprüfen. Die Tests können ausgelagert werden. Sollte bei diesen Tests eine Unstimmigkeit festgestellt werden, so ist eine Untersuchung durchzuführen, und es sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen. Es dürfen keine Analysezertifikate des Materialherstellers oder des Lieferanten akzeptiert werden, bis diese Maßnahmen umgesetzt wurden.

(4) Mit dem betreffenden Lieferanten oder Hersteller der Wirkstoffe müssen ausreichende Erfahrungen gesammelt worden sein, einschließlich der Bewertung von zuvor bezogenen Chargen und der bisherigen Erfüllung der Anforderungen, bevor die interne Testung reduziert wird. Jede signifikante Umstellung im Prozess zur Herstellung oder Prüfung der Wirkstoffe ist ebenfalls als ein maßgeblicher Faktor zu berücksichtigen.

(5) In den Betriebsstätten der Hersteller und Vertreiber von Wirkstoffen sind in angemessenen Zeitabständen risikobasierte Audits durchzuführen, um zu bestätigen, dass sie sich an die gute Herstellungspraxis und die gute Vertriebspraxis halten und die angegebenen Spezifikationen einhalten. Besonders zu achten ist auf eine potenzielle Kreuzkontamination durch andere Materialien vor Ort. Mängel sind eindeutig festzustellen, und gegebenenfalls sind Abhilfe- und Präventionsmaßnahmen zu treffen.

Artikel 29 Verhütung von Kreuzkontamination

(1) In Bereichen und mit Ausrüstungsteilen, die für die Produktion von Tierarzneimitteln bestimmt sind, ist die Produktion von Erzeugnissen, die keine Arzneimittel sind, generell zu vermeiden, es sei denn, es werden auf wirksame Weise Maßnahmen zur Verhütung einer Kreuzkontamination durchgeführt. Insbesondere ist in Bereichen, die für die Herstellung oder Lagerung von Tierarzneimitteln eingesetzt werden, die Produktion oder Lagerung von chemischen Stoffen zu vermeiden, die in Bioziden und Pflanzenschutzmitteln verwendet werden, es sei denn, derselbe Stoff mit derselben Reinheit wird auch zur Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet.

(2) Werden Tierarzneimittel in einem Bereich produziert, in dem auch Erzeugnisse produziert werden, die keine Arzneimittel sind, so ist in diesem Bereich die gute Herstellungspraxis für Arzneimittel anzuwenden.

(3) Die Bearbeitung unterschiedlicher Produkte darf nicht gleichzeitig oder nacheinander in demselben Raum durchgeführt werden, es sei denn, es besteht keine Gefahr einer Verwechslung oder Kreuzkontamination.

(4) Vor jedem Herstellungsvorgang ist sicherzustellen, dass Arbeitsbereich und Ausrüstung sauber und frei von allen für den derzeitigen Vorgang nicht benötigten Materialien, Produkten, Produktrückständen oder Unterlagen sind. Verwechslungen von Materialien sind zu vermeiden.

(5) Auf jeder Produktionsstufe sind Produkte und Materialien vor mikrobiologischer und anderer Kontamination zu schützen. Das Risiko einer Kreuzkontamination ist mit Blick auf die Eigenschaften des Produkts und den Herstellungsprozess zu bewerten. Das Risiko einer unbeabsichtigten Kreuzkontamination, entstehend aus der unkontrollierten Freisetzung von Staub, Gasen, Dämpfen, Aerosolen, genetischem Material oder Organismen aus Wirkstoffen oder anderen bei der Produktion verwendeten Materialien, aus Rückständen in der Ausrüstung und aus der Arbeitskleidung, ist zu bewerten.

(6) Es sind Maßnahmen zur Verhütung von Kreuzkontamination zu treffen, die auf Grundlage der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements ermittelt werden. Zur Verhütung von Kreuzkontamination können folgende Maßnahmen in Betracht gezogen werden:

  1. feste Zuordnung der gesamten Herstellungsstätte oder eines in sich geschlossenen Produktionsbereiches auf Kampagnenbasis (zeitlich feste Zuordnung), gefolgt von einem Reinigungsprozess mit validierter Wirksamkeit;
  2. Einsatz abgetrennter Bereiche;
  3. Einsatz "geschlossener Systeme" bei der Verarbeitung und dem Material- oder Produkttransfer;
  4. Gebrauch von Schleusen und Druckkaskaden zur Beschränkung möglicher Luftschadstoffe auf einen bestimmten Bereich;
  5. Verwendung physikalischer Barrieresysteme, einschließlich Isolatoren, als Eindämmungsmaßnahmen;
  6. feste Zuordnung spezifischer Ausrüstung oder bestimmter Ausrüstungsteile (z.B. Filter) zu einer bestimmten Produktart mit einem spezifischen Risikoprofil;
  7. Einsatz von Einwegtechnologien zur Einmalbenutzung;
  8. Umsetzung validierter Reinigungs- oder Dekontaminationsverfahren, die auf die spezifischen Eigenschaften des Produkts und des Herstellungsprozesses zugeschnitten sind. Die erforderlichen Reinigungs- oder Dekontaminationsverfahren, einschließlich ihrer Häufigkeit, sind anhand einer Risikobewertung festzulegen;
  9. weitere geeignete organisatorische Maßnahmen, wie z.B. das Belassen spezieller Schutzkleidung in Bereichen, in denen Produkte verarbeitet werden, von denen ein besonders großes Kontaminationsrisiko ausgeht, die Implementierung geeigneter Maßnahmen zur Behandlung von Abfall, kontaminiertem Spülwasser und beschmutzter Kleidung oder Zugangsbeschränkungen für das Personal.

(7) Die Kontrollstrategie muss sämtliche potenziellen Risiken ansprechen, einschließlich Maßnahmen auf der Ebene der Räumlichkeiten, der Ausrüstung und des Personals, Kontrollen der bei der Herstellung eingesetzten Materialien, Implementierung effektiver Sterilisierungs- und Sanitisierungsverfahren sowie geeigneter Überwachungssysteme. Mit der Gesamtheit der angewandten Maßnahmen ist sicherzustellen, dass Kontaminationen der in der Herstellungsstätte hergestellten Produkte ausgeschlossen sind. Es ist nicht zulässig, sich alleine auf den letzten Herstellungsschritt oder die Prüfung des Fertigprodukts zu stützen.

(8) Die Wirksamkeit der implementierten Maßnahmen ist in regelmäßigen Abständen anhand festgelegter Verfahren zu überprüfen. Diese Beurteilung muss erforderlichenfalls Abhilfe- und Präventionsmaßnahmen nach sich ziehen.

Artikel 30 Verpackungsvorgänge

(1) Der Name und die Chargennummer des jeweils zu verpackenden Produkts sind an jedem Verpackungsplatz oder jeder Verpackungslinie anzuzeigen.

(2) Zu füllende Behältnisse müssen vor der Befüllung sauber sein. Das Kennzeichnen muss so schnell wie möglich auf das Abfüllen und Verschließen folgen. Falls dies nicht möglich ist, sind geeignete Verfahren anzuwenden, um Verwechslungen oder eine falsche Kennzeichnung zu verhindern.

(3) Es ist zu kontrollieren und zu protokollieren, dass die Druckvorgänge (z.B. Aufdruck von Codenummern, Verfallsdaten) einwandfrei durchgeführt werden. Gedruckte und geprägte Informationen auf Verpackungsmaterialien müssen deutlich, lichtecht und abriebfest sein.

(4) Es ist zu kontrollieren, dass elektronische Code-Lesegeräte, Etikettenzähler oder ähnliche Geräte einwandfrei arbeiten.

(5) Um Verwechslungen zu vermeiden, sind geeignete Maßnahmen zu treffen, z.B. Aufbewahrung und Transport loser Etiketten und anderer loser, bedruckter Materialien in separaten, geschlossenen Behältnissen. Besondere Sorgfalt ist nötig, wenn lose Etiketten verwendet und das Überdrucken nicht auf der Verpackungsanlage selbst durchgeführt wird. Um Vermischungen zu vermeiden, sind Etiketten auf Rollen losen Etiketten generell vorzuziehen.

(6) Während der Verpackungsvorgänge ist das Produkt auf Folgendes zu kontrollieren:

  1. das allgemeine Aussehen der Verpackungen;
  2. die Vollständigkeit der Verpackungen;
  3. die Verwendung der richtigen Produkte und Verpackungsmaterialien;
  4. die Korrektheit des Überdruckens;
  5. die einwandfreie Funktion der Überwachungsvorrichtungen der Anlage.

Von der Verpackungslinie entfernte Proben dürfen nicht wieder in den Prozess eingebracht werden.

(7) Jede bei der Bilanzierung festgestellte signifikante oder ungewöhnliche Diskrepanz zwischen der Menge an Bulkprodukten und den Verpackungsmaterialien und der Anzahl der fertiggestellten Einheiten ist vor der Freigabe des Produkts zu untersuchen und zu beseitigen.

(8) Überholtes oder veraltetes primäres oder bedrucktes Verpackungsmaterial ist zu vernichten. Die Vernichtung ist zu protokollieren. Bedruckte, nicht mit einem Code versehene versehene Materialien sind nur nach einem dokumentierten Verfahren ins Lager zurückzugeben.

Artikel 31 Zurückgewiesene, wiederverwertete und zurückgegebene Materialien

(1) Zurückgewiesene Materialien sind klar als solche zu kennzeichnen und gesondert in nicht allgemein zugänglichen Bereichen zu lagern. Sie sind entweder an den Lieferanten zurückzugeben oder, soweit angemessen, aufzuarbeiten oder zu vernichten. Die jeweils durchgeführte Maßnahme ist von dazu befugtem Personal zu genehmigen und zu protokollieren.

(2) Die Aufarbeitung von zurückgewiesenen Materialien ist nur ausnahmsweise zulässig und nur dann, wenn die Qualität des Endprodukts nicht beeinträchtigt wird und wenn die in der Arzneimittelzulassung enthaltenen Spezifikationen eingehalten werden. Materialien, die den vorgeschriebenen Spezifikationen genügen, können nur nach Abschätzung der Risiken, einschließlich einer möglichen Auswirkung auf die Haltbarkeitsdauer, aus einer anderen Charge wiederverwertet werden. Dies ist entsprechend zu protokollieren.

(3) Die Notwendigkeit zusätzlicher Prüfungen des Fertigprodukts, das aufgearbeitet oder in das aufgearbeitetes Material eingebracht wurde, ist von der Qualitätskontrollabteilung zu bewerten.

(4) Zurückgegebene, der Kontrolle des Herstellers zwischenzeitlich entzogene Produkte, sind zu vernichten, es sei denn, ihre Qualität wurde von der Qualitätskontrollabteilung bestätigt. Bei dieser Beurteilung sind die Art des Produkts, sein Zustand und seine Historie, eventuell erforderliche besondere Lagerungsbedingungen sowie die Zeitspanne seit seiner Freigabe zu berücksichtigen. Sollten Zweifel an der Qualität des Produkts aufkommen, darf es nicht als für eine erneute Auslieferung oder erneute Verwendung geeignet befunden werden. Jede durchgeführte Maßnahme ist zu protokollieren.

Artikel 32 Verwendung ionisierender Strahlen

Bei der Verwendung ionisierender Strahlen bei der Herstellung von Tierarzneimitteln sind die in Anhang VII festgelegten zusätzlichen Anforderungen einzuhalten.

Kapitel VII
Qualitätskontrolle

Artikel 33 Allgemeine Anforderungen an die Qualitätskontrolle

(1) Es ist eine Qualitätskontrollabteilung einzurichten und zu unterhalten, die von anderen Abteilungen unabhängig ist.

(2) Die Qualitätskontrollabteilung ist mit ausreichenden Mitteln auszustatten, auch für Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung, damit sichergestellt ist, dass die Qualitätskontrolle mit Blick auf Art und Größe der Herstellungsvorgänge wirksam durchgeführt werden kann.

(3) Die Qualitätskontrollabteilung hat sicherzustellen, dass die jeweils relevanten Prüfungen durchgeführt und weder Materialien für den Einsatz noch Produkte für den Verkauf oder die Auslieferung freigegeben werden, bevor ihre Qualität als zufriedenstellend beurteilt wurde. Die Qualitätskontrollabteilung ist mindestens für Folgendes zuständig:

  1. Festlegung, Validierung und Ausführung der Qualitätskontrollverfahren;
  2. Beaufsichtigung der Kontrolle von Referenzproben und Rückstellmustern von Materialien und Produkten, soweit zutreffend;
  3. Sicherstellung der ordnungsgemäßen Kennzeichnung der Behältnisse, die die Materialien und Produkte enthalten;
  4. Sicherstellung der Überwachung der Produktstabilität;
  5. Mitwirkung an der Untersuchung von Beanstandungen hinsichtlich der Produktqualität.

Alle in Unterabsatz 1 Buchstaben a bis e genannten Tätigkeiten sind gemäß schriftlich festgelegten Verfahren durchzuführen und erforderlichenfalls zu protokollieren.

(4) Der Leiter der Qualitätskontrolle hat alle Qualitätskontrollverfahren zu beaufsichtigen. Er ist insbesondere für folgenden Aufgaben verantwortlich:

  1. Genehmigung von Spezifikationen, Anweisungen zur Probenahme, Prüfmethoden und anderen Verfahren zur Qualitätskontrolle;
  2. Sicherstellung, dass alle erforderlichen Testungen durchgeführt und die dazugehörigen Protokolle ausgewertet werden;
  3. Sicherstellung, dass die notwendigen Validierungen durchgeführt werden;
  4. Billigung oder Zurückweisung von bei der Produktion verwendeten Materialien, Zwischenprodukten, Bulkprodukten und Fertigprodukten;
  5. Sicherstellung der Qualifizierung und Instandhaltung der für die Qualitätskontrolle genutzten Räumlichkeiten und Ausrüstung;
  6. Genehmigung und Überwachung von Analyselaboren, die im Auftrag arbeiten.

(5) Das mit der Qualitätskontrolle befasste Personal muss Zugang zu den Produktionsbereichen und Zugriff auf alle für die Bewertung der Qualitätskontrolle benötigten Dokumente haben, darunter

  1. Spezifikationen;
  2. Verfahren, die die Probenahme und Testung beschreiben;
  3. Testprotokolle und Analysezertifikate;
  4. Verfahren zur Kalibrierung und Qualifizierung von Geräten und zur Wartung der Ausrüstung sowie einschlägige Aufzeichnungen;
  5. soweit zutreffend, Protokolle über die Validierung der Prüfmethoden;
  6. soweit erforderlich, Daten aus der Überwachung der Umgebungsbedingungen für Luft, Wasser und andere Betriebsmittel;
  7. Verfahren zur Untersuchung von außerhalb der Spezifikationen (Out-of-Specification; OOS) oder außerhalb der Trends (Out-of-Trend; OOT) liegenden Ergebnissen.

(6) Einschlägige Daten aus der Qualitätskontrolle wie Testergebnisse, Ausbeuten und Umgebungsdaten sind so auszuwerten, dass Trends ermittelt werden können. Bei außerhalb der Spezifikationen liegenden (OOS-)Ergebnissen oder signifikant atypischen Trends sind deren mögliche Auswirkungen auf auf dem Markt befindliche Chargen zu bewerten. Wird nach der Bewertung der Schluss gezogen, dass die Qualität des vermarkteten Tierarzneimittels beeinträchtigt sein kann oder dass mit Lieferengpässen zu rechnen ist, sind die zuständigen Behörden zu informieren.

(7) Bevor ein Fertigtierarzneimittel zum Verkauf oder zum Vertrieb freigegeben wird, wird es einer Qualitätskontrollprüfung unterzogen. Diese Prüfung muss alle relevanten Faktoren umfassen, einschließlich der Produktionsbedingungen, der Ergebnisse von Inprozesskontrollen, der nochmaligen Überprüfung der Herstellungs- (einschließlich Verpackungs-)Dokumentation, der Übereinstimmung mit den Spezifikationen des Fertigprodukts und der Überprüfung der endgültigen Packung.

(8) Qualitätskontrolltätigkeiten können ausgelagert werden, sofern die Anforderungen des Artikels 43 erfüllt werden. Werden Tests an Materialien, die bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, ausgelagert, so sind die Audits vom Hersteller oder einem Dritten so durchzuführen, dass sichergestellt ist, dass die einschlägigen Anforderungen der guten Herstellungspraxis erfüllt und die bereitgestellten Spezifikationen oder Methoden befolgt werden.

Artikel 34 Probenahme

(1) Es ist ein Probenahmeplan aufzustellen, der die Risiken für die Qualität des Tierarzneimittels berücksichtigt und den unterschiedlichen Materialien, die während des Herstellungsprozesses verwendet werden, sowie den unterschiedlichen Produktionsstufen Rechnung trägt.

(2) Die Proben müssen für die beprobte Material- oder Produktcharge repräsentativ sein. Die Probenahme muss nach schriftlich festgelegten Verfahren erfolgen, in denen mindestens Folgendes beschrieben wird:

  1. die zu entnehmende Probenmenge;
  2. die zu verwendende Ausrüstung und die zu verwendenden Behältnisse;
  3. die zu beachtenden Vorsichtsmaßnahmen zur Verhütung einer Kontamination;
  4. sonstige zu beachtende Vorsichtsmaßnahmen, insbesondere bei sterilen oder giftigen Materialien;
  5. die Lagerungsbedingungen für die entnommenen Proben;
  6. die Anweisungen für die Reinigung der verwendeten Ausrüstung.

(3) Das mit der Probenahme betraute Personal ist in Bezug auf Folgendes zu schulen:

  1. die Techniken und die Ausrüstung für die Probenahme;
  2. die Risiken einer Kreuzkontamination;
  3. die zu treffenden Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf instabile oder sterile Substanzen;
  4. dass alle unerwarteten oder ungewöhnlichen Umstände zu protokollieren sind;
  5. sonstige Aspekte, die für Durchführung der Probenahmeverfahren maßgeblich sind.

(4) Die Probenbehältnisse müssen Etiketten tragen, auf denen der Inhalt, die Chargennummer, das Datum der Probenahme und die beprobten Behältnisse angegeben sind. Wenn die Behältnisse zu klein sind, ist die Verwendung von Barcodes oder anderen Lösungen, die den Zugriff auf diese Informationen ermöglichen, in Betracht zu ziehen.

Die Probenbehältnisse sind so zu handhaben und zu lagern, dass das Risiko einer Vermischung oder die Verschlechterung ihres Inhalts minimiert wird. Es gelten die in der Arzneimittelzulassung festgelegten Lagerungsbedingungen.

(5) Die Proben sind für die folgende Dauer für die zuständigen Behörden bereitzuhalten:

  1. Referenzproben und/oder Rückstellmuster jeder Charge eines Fertigprodukts sind für einen Zeitraum von mindestens einem Jahr nach Ablauf des Verfallsdatums aufzubewahren. Die Referenzprobe ist in ihrer endgültigen Primärverpackung aufzubewahren.
    Im Fall großvolumiger Aufmachungen, bei denen es nicht möglich ist, Proben von jeder Charge in ihrer endgültigen Verpackung zurückzubehalten, hat der Hersteller dagegen sicherzustellen, dass von jeder Charge ausreichend repräsentative Proben zurückbehalten werden und dass sich das für die Lagerung verwendete Behältnis aus demselben Material zusammensetzt wie das Primärbehältnis, in dem das Produkt vermarktet wird;
  2. Referenzproben von bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendeten Materialien, ausgenommen Lösungsmittel, Gase oder Wasser, sind für einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren nach Freigabe des Produkts aufzubewahren. Dieser Zeitraum kann verkürzt werden, wenn in der entsprechenden Spezifikation eine kürzere Stabilität für das Material angegeben ist.
  3. Proben von Verpackungsmaterialien sind für die Dauer der Haltbarkeit des betreffenden Fertigprodukts aufzubewahren. Zu diesem Zweck ist auch die Aufbewahrung von bedruckten Materialien als Teil der Referenzprobe und/oder des Rückstellmusters zulässig.

Bei Fertigprodukten können Referenzproben und Rückstellmuster als austauschbar gelten.

(6) Die Größe der Referenzproben muss so beschaffen sein, dass die Charge bei mindestens zwei Anlässen den vollständigen analytischen Kontrollen gemäß der Arzneimittelzulassung unterzogen werden kann.

(7) Wenn es sich bei dem Zulassungsinhaber nicht um den für die Chargenfreigabe verantwortlichen Rechtsträger handelt oder wenn mehrere Betriebsstätten für die Herstellung oder die Chargenfreigabe verantwortlich sind, ist die Verantwortung für die Entnahme und Lagerung der Referenzproben und Rückstellmuster schriftlich festzulegen.

(8) Es ist sicherzustellen, dass über die gesamte Haltbarkeitsdauer des Tierarzneimittels die maßgeblichen Tests durchgeführt werden können.

Artikel 35 Testung

(1) Es sind Tests durchzuführen, um sicherzustellen, dass jede Charge des Fertigprodukts die jeweiligen Spezifikationen erfüllt und den Zulassungsbedingungen entspricht. Die Tests sind auf geeigneten Produktionsstufen durchzuführen, um diejenigen Bedingungen zu überprüfen, die für die Qualität des Produkts von Bedeutung sind. Die Prüfmethoden sind zu validieren.

(2) Im Zusammenhang mit den durchgeführten Testungen sind folgende Aufzeichnungen aufzubewahren:

  1. Name des Materials oder Produkts und, soweit zutreffend, Darreichungsform;
  2. Chargennummer und, soweit zutreffend, Hersteller oder Lieferant;
  3. Verweise auf die jeweiligen Spezifikationen und Testverfahren;
  4. Testergebnisse, einschließlich Beobachtungen und Berechnungen, sowie Bezugnahme auf Analysezertifikate;
  5. Daten der Testung;
  6. Benennung der Personen, die die Testungen durchgeführt haben;
  7. soweit zutreffend, Benennung der Personen, die die Testungen und Berechnungen verifiziert haben;
  8. eine klare Aussage zur Freigabe oder Zurückweisung (oder eine andere Entscheidung hinsichtlich des Status) mit Datum und Unterschrift der verantwortlichen Person;
  9. Verweis auf die eingesetzte Ausrüstung.

(3) Die Referenzstandards müssen für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet sein. Ihr Eignungs- oder Zertifizierungsstatus ist zu dokumentieren. Sofern Arzneibuch-Referenzstandards (compendial reference standards) von einer amtlich anerkannten Quelle verfügbar sind, sind sie, wenn nichts anderes gerechtfertigt erscheint, vorzugsweise als Primärstandards zu verwenden. Der Verwendung von Sekundärstandards ist zu dokumentieren und ihre Rückverfolgbarkeit zu den Primärstandards ist nachzuweisen. Die Arzneibuch-Referenzstandards sind für die Zwecke einzusetzen, die in der entsprechenden Monografie beschrieben sind, sofern von der betreffenden zuständigen Behörde nichts anderes zugelassen ist.

(4) Die für Qualitätskontrolltests verwendeten Materialien, wie Reagenzien, Kulturmedien, Glaswaren und Referenzstandards, müssen von geeigneter Qualität sein und gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet werden, sofern nicht etwas anderes wissenschaftlich gerechtfertigt werden kann. Das Verfallsdatum der Reagenzien und der Kulturmedien sowie besondere Lagerungsbedingungen sind auf dem Etikett anzugeben. Falls nötig, ist nach Erhalt oder vor Gebrauch eine Identitätsverifizierung oder -prüfung in Betracht zu ziehen.

(5) Tiere, die bei der Prüfung von Bestandteilen, Materialien oder Produkten eingesetzt werden, sind gegebenenfalls vor ihrer Verwendung in Quarantäne zu halten. Sie sind so zu halten und zu kontrollieren, dass ihre Eignung für die beabsichtigte Verwendung gesichert ist. Sie sind ferner zu identifizieren und es sind ausreichende Aufzeichnungen über ihre bisherige Verwendung aufzubewahren.

(6) Benutzte mikrobiologische Kulturmedien und Stämme sind nach einer Standardmethode zu dekontaminieren und so zu entsorgen, dass eine Kreuzkontamination vermieden wird.

Artikel 36 Fortlaufendes Stabilitätsprogramm

(1) Nachdem eine Zulassung für das Arzneimittel erteilt wurde, ist ein Programm durchzuführen, mit dem verifiziert wird, dass das Tierarzneimittel unter den jeweiligen Lagerungsbedingungen, wie sie in der Arzneimittelzulassung und der für die Vermarktung bestimmten Verpackung vorgesehen sind, während der Haltbarkeitsdauer weiterhin die Spezifikationen erfüllt ("fortlaufendes Stabilitätsprogramm").

(2) Das fortlaufende Stabilitätsprogramm ist in einem schriftlichen Plan zu beschreiben, in dem unter anderem die Anzahl der Chargen, die anzuwendenden Testverfahren, die Akzeptanzkriterien und die Prüfintervalle anzugeben sind. Die Methodik des fortlaufenden Stabilitätsprogramms kann, sofern dies gerechtfertigt ist, von dem Ansatz zur Erlangung der Stabilitätsdaten, die im Antrag auf Arzneimittelzulassung übermittelt werden, abweichen (z.B. andere Prüffrequenz).

(3) Die fortlaufenden Stabilitätsstudien sind im Allgemeinen an dem vom Hersteller freigegebenen Fertigprodukt durchzuführen, es sei denn, ein anderer Ansatz ist gerechtfertigt. Wenn Zwischenprodukte oder Bulkprodukte über einen längeren Zeitraum gelagert werden, ist in Erwägung zu ziehen, Chargen, die aus über einen längeren Zeitraum gelagerten Materialien hergestellt wurden, in das laufende Stabilitätsprogramm einzubeziehen. Im Rahmen des fortlaufenden Stabilitätsprogramms brauchen keine Stabilitätsstudien zu dem für die Verabreichung zubereiteten (rekonstituierten) Produkt durchgeführt zu werden.

(4) Die Anzahl der geprüften Chargen und die Prüffrequenz müssen geeignet sein, Trendanalysen zu ermöglichen, und müssen den Risiken Rechnung tragen, wie signifikanten Änderungen bei der Produktion, signifikanten Abweichungen, Umarbeitungs- oder Aufarbeitungsvorgängen. Jährlich ist mindestens eine Charge des Produkts pro Stärke und Verpackungsart in das fortlaufende Stabilitätsprogramm einzubeziehen, es sei denn, im entsprechenden Jahr wurde keine Charge hergestellt oder eine andere Frequenz ist anderweitig gerechtfertigt. Insbesondere darf, wenn bei der fortlaufenden Stabilitätsüberwachung eine Prüfung unter Verwendung von Tieren erforderlich ist und keine geeigneten alternativen Prüfverfahren zur Verfügung stehen, die Prüffrequenz angepasst werden. Es können Bracketing- und Matrixing-Ansätze angewandt werden, wenn dies im Plan wissenschaftlich begründet wird.

(5) Die Ergebnisse der fortlaufenden Stabilitätsstudien sind einer regelmäßigen Überprüfung zu unterziehen und dem Schlüsselpersonal und insbesondere der sachkundigen Person zur Verfügung zu stellen. Es ist eine Zusammenfassung aller generierten Daten aufzubewahren.

Artikel 37 Technischer Transfer von Prüfmethoden

(1) Vor dem Transfer einer Prüfmethode hat der Transferbetrieb zu belegen, dass die Prüfmethode mit den Zulassungsbedingungen und den relevanten regulatorischen Anforderungen übereinstimmt.

(2) Der Transfer von Prüfmethoden von einem Labor (Transferlabor) in ein anderes Labor (erhaltendes Labor) ist in einem detaillierten Protokoll zu beschreiben.

(3) In dem Protokoll müssen mindestens folgende Elemente enthalten sein:

  1. Benennung der durchzuführenden Testung und der relevanten zu transferierenden Prüfmethode;
  2. Benennung etwaiger spezifischer Schulungsanforderungen;
  3. Benennung der Standards und der zu untersuchenden Proben;
  4. Benennung etwaiger spezieller Transport- und Lagerungsbedingungen für die Prüfgegenstände;
  5. die Akzeptanzkriterien.

(4) Abweichungen vom Protokoll sind vor Abschluss des technischen Transferprozesses zu untersuchen. Im technischen Transferbericht ist das Ergebnis des Prozessvergleichs zu dokumentieren und sind, soweit zutreffend, die Bereiche zu benennen, in denen eine erneute Prüfmethodenrevalidierung erforderlich ist.

Kapitel VIII
Zertifizierung und Chargenfreigabe

Artikel 38 Sachkundige Person

(1) Jede Herstellungsstätte, in der Tierarzneimittel in der Union hergestellt werden, muss über mindestens eine sachkundige Person verfügen.

(2) Um den Anforderungen des Artikels 97 Absatz 6 der Verordnung (EU) 2019/6 zu genügen, muss sich die sachkundige Person mindestens über Folgendes vergewissern:

  1. die Quelle und die Spezifikationen der bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendeten Materialien sowie die Verpackungsmaterialien erfüllen die Zulassungsbedingungen;
  2. die Wirkstoffe wurden gemäß der guten Herstellungspraxis hergestellt und gemäß der guten Vertriebspraxis vertrieben;
  3. sofern zutreffend sind die virale und die mikrobiologische Sicherheit sowie der TSE-Status (transmissible spongiforme Enzephalopathie) aller bei der Herstellung verwendeten Materialien konform mit den Zulassungsbedingungen;
  4. alle Herstellungsschritte, einschließlich Kontrollen und Prüfungen, wurden in Übereinstimmung mit der Arzneimittelzulassung und in einer gemäß dieser zugelassenen Herstellungsstätte sowie gemäß der guten Herstellungspraxis durchgeführt;
  5. es wurden alle erforderlichen Inprozesskontrollen und Prüfungen, einschließlich der Überwachung der Umgebung, durchgeführt und es liegen entsprechende Protokolle vor;
  6. die Ergebnisse der Qualitätskontrolltests des Fertigprodukts stimmen mit den relevanten Spezifikationen bzw. gegebenenfalls mit dem Programm für die Echtzeit-Freigabeprüfung überein;
  7. fortlaufende Stabilitätsdaten stützen weiterhin die Zertifizierung;
  8. die Auswirkung jeglicher Abweichung vom Herstellungsprozess oder bei der Prüfung wurde bewertet, und alle zusätzlichen Kontrollen und Prüfungen sind abgeschlossen;
  9. die Auswirkung jeglicher Änderung am Herstellungsprozess oder bei der Prüfung wurde bewertet, und alle zusätzlichen Kontrollen und Prüfungen sind abgeschlossen;
  10. Audits in den Herstellungsstätten und den an der Herstellung oder Prüfung von Wirkstoffen beteiligten Stätten stützen die Zertifizierung der Charge;
  11. es wurden Maßnahmen in Bezug auf die Umsetzung der ausgelagerten Herstellung oder Prüfung gemäß den Vereinbarungen über die Unterauftragsvergabe getroffen;
  12. alle Untersuchungen zu Aspekten, die die Qualität der zu zertifizierenden Charge betreffen, wurden in einer Weise abgeschlossen, die ausreicht, um die Zertifizierung der Charge zu stützen;
  13. das Selbstinspektionsprogramm wird durchgeführt.

Obgleich die sachkundige Person die Verantwortung dafür trägt, sicherzustellen, dass die in Unterabsatz 1 genannten Punkte überprüft werden, kann sie diese Aufgaben an entsprechend geschulte Mitarbeiter oder Dritte delegieren.

(3) Die sachkundige Person muss Zugang zu allen Dokumenten haben, die für die Schritte, für die sie die Verantwortung übernimmt, relevant sind, darunter die Informationen in der Arzneimittelzulassung, anhand derer beurteilt werden kann, ob die relevanten Anforderungen erfüllt sind, und die relevanten Daten zum gesamten Prozess zur Herstellung des Tierarzneimittels, einschließlich Importaktivitäten, falls zutreffend.

(4) Wenn mehrere sachkundige Personen an der Bewertung einer Charge eines Tierarzneimittels beteiligt sind, sind ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten, einschließlich Details zur Zuständigkeit für die Bewertung jeglicher Abweichungen, eindeutig schriftlich festzulegen.

(5) Die sachkundige Person darf sich auf von Dritten durchgeführte Audits stützen, die spezifischen Herstellungsstätten bescheinigen, dass sie die gute Herstellungspraxis befolgen. In diesem Fall gelten die Anforderungen des Artikels 43. Die sachkundige Person muss Zugang zu allen Dokumenten haben, die für die Überprüfung des Auditergebnisses relevant sind.

Bei der Annahme des Auditberichts muss die sachkundige Person Folgendes berücksichtigen:

  1. ob der Auditbericht die allgemeinen Anforderungen der guten Herstellungspraxis, wie das Qualitätsmanagementsystem und die Produktions- und Qualitätskontrollverfahren für das gelieferte Produkt, behandelt, und zwar so detailliert, dass daraus geschlossen werden kann, dass die relevanten Tätigkeiten, die Gegenstand des Audits sind, der Arzneimittelzulassung und der guten Herstellungspraxis entsprechen;
  2. im Fall ausgelagerter Tätigkeiten, ob die Übereinstimmung mit der Arzneimittelzulassung und der guten Herstellungspraxis verifiziert wurde.

Artikel 39 Zertifizierung und Chargenfreigabe

(1) Tierarzneimittelchargen können erst zum Verkauf oder zur Abgabe an den Markt freigegeben werden, nachdem eine sachkundige Person - anhand eines Kontrollberichts - bescheinigt hat, dass jede Tierarzneimittelcharge gemäß den Anforderungen der Arzneimittelzulassung und der guten Herstellungspraxis hergestellt und getestet wurde. Die Zertifizierung kann nur durch die für einen Hersteller tätige sachkundige Person erfolgen, die in der Arzneimittelzulassung genannt ist. Ein Muster für die Bescheinigung über die Chargenfreigabe ist in Anhang VIII enthalten.

(2) Die sachkundige Person kann sich nur dann auf die Echtzeit-Freigabeprüfung oder die parametrische Freigabe stützen, wenn die Bedingungen und Anforderungen des Anhangs IX erfüllt sind.

(3) Ein Nachweis über die Zertifizierung gemäß Absatz 1 muss von der sachkundigen Person in einem Register oder einem gleichwertigen, hierfür vorgesehenen Dokument protokolliert werden. Das Register oder gleichwertige Dokument muss stets aktualisiert werden und der zuständigen Behörde ein Jahr über das Verfalldatum der betroffenen Charge hinaus oder mindestens fünf Jahre lang nach der Zertifizierung der Charge durch die sachkundige Person zur Verfügung stehen, wobei der längere Zeitraum gilt.

(4) Die sachkundige Person, die die Zertifizierung der Charge eines Tierarzneimittels vornimmt, kann die gesamte Verantwortung für alle Herstellungsstufen der Charge übernehmen oder sich diese Verantwortung mit anderen sachkundigen Personen teilen, die die Konformität bestimmter Schritte der Herstellung und Kontrolle einer Charge bestätigt haben.

Wenn in einer Herstellungsstätte nur eine Teilherstellung stattfindet, muss die sachkundige Person in dieser Stätte zumindest bestätigen, dass die in der Herstellungsstätte durchgeführten Vorgänge der guten Herstellungspraxis und den Bestimmungen der schriftlichen Vereinbarung entsprechen, in der die Vorgänge aufgeführt sind, für die die Herstellungsstätte verantwortlich ist. Eine Teilherstellung kann nur in einer Herstellungsstätte stattfinden, die gemäß den Zulassungsbedingungen zugelassen wurde. Ein Muster für die Bestätigung über die Teilherstellung ist in Anhang VIII enthalten.

(5) Stammen unterschiedliche Chargen eines Fertigprodukts aus derselben Bulkproduktcharge, kann die Zertifizierung der unterschiedlichen Fertigproduktchargen auf die Qualitätskontrollprüfung einer zuvor zertifizierten Charge gestützt werden, sofern sich dies anhand der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements begründen lässt. Die sachkundige Person muss mindestens folgende Punkte nachprüfen:

  1. Die relevanten Anforderungen für die Lagerung des Bulkprodukts vor der Verpackung wurden erfüllt.
  2. Die Charge des Fertigprodukts wurde unter den erforderlichen Bedingungen gelagert und gegebenenfalls transportiert.
  3. Die Sendung blieb geschützt, und es gibt keine Hinweise auf Manipulation während der Lagerung oder des Transports.
  4. Es wurde eine Identifizierung des Produkts vorgenommen.
  5. Die geprüften Proben sind repräsentativ für alle Fertigproduktchargen, die aus der Bulkproduktcharge stammen.

(6) Zertifiziert die sachkundige Person gemäß Absatz 1 eine Charge eines Tierarzneimittels, so erteilt sie für diese Charge den Freigabestatus, indem sie eine formale und eindeutige Mitteilung an die das Produkt freigebende Herstellungsstätte übermittelt.

(7) Bis zur Erteilung des Freigabestatus gemäß Absatz 6 muss die Charge in der Herstellungsstätte verbleiben oder in Quarantäne an eine andere für diesen Zweck zugelassene Herstellungsstätte gesandt werden. Es sind Sicherheitsvorkehrungen zu treffen, die gewährleisten, dass nicht zertifizierte Chargen nicht freigegeben werden. Hierbei kann es sich um physische Vorkehrungen (durch Abtrennung und Kennzeichnung) oder um elektronische Vorkehrungen (durch Einsatz validierter computergestützter Systeme) handeln. Wenn nicht zertifizierte Chargen von einer zugelassenen Herstellungsstätte zu einer anderen transportiert werden, sind die Sicherheitsvorkehrungen zur Verhinderung einer vorzeitigen Freigabe beizubehalten.

Artikel 40 Zusätzliche Erwägungen hinsichtlich Einfuhren von Tierarzneimitteln

(1) Um der Anforderung des Artikels 97 Absatz 7 der Verordnung (EU) 2019/6 zu genügen, kann die Zertifizierung durch die sachkundige Person erst nach der physischen Einfuhr stattfinden. Der Ort der physischen Einfuhr und der Standort, an dem die für die Zertifizierung/Bestätigung verantwortliche sachkundige Person tätig ist, bedürfen einer Erlaubnis gemäß Artikel 88 Absatz 1 der Verordnung (EU) 2019/6.

(2) Die vom eingeführten Produkt entnommenen Proben müssen vollständig repräsentativ für die Charge sein. Die für die Testung der eingeführten Charge erforderlichen Proben sowie die Referenzproben und/oder Rückstellmuster können entweder nach dem Eintreffen in der Union oder an der Herstellungsstätte in dem Drittstaat nach einem dokumentierten Verfahren entnommen werden. Die Herstellungsstätten haben in einer schriftlichen Vereinbarung festzulegen, wer für die Probenahme verantwortlich ist. Alle Proben, die außerhalb der Union entnommen werden, sind unter den gleichen Transportbedingungen zu versenden wie die Charge, für die sie repräsentativ sind.

(3) Wenn die Probenahme in einer Herstellungsstätte in einem Drittstaat durchgeführt wird, ist das dokumentierte Verfahren gemäß Absatz 2 anhand der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements zu begründen, und es sind mindestens folgende Elemente abzudecken:

  1. Audits der Herstellungstätigkeiten einschließlich Probenahme in der Herstellungsstätte im Drittstaat und Bewertung der darauf folgenden Transportschritte für die Charge und die Proben, um zu gewährleisten, dass die Proben für die eingeführte Charge repräsentativ sind;
  2. eine umfassende Analyse, die die Schlussfolgerung stützt, dass die im Drittstaat entnommenen Proben nach der Einfuhr für die Charge repräsentativ sind, und die mindestens Folgendes umfasst:
  3. es sind regelmäßige Analysen von nach der Einfuhr zufällig entnommenen Proben durchzuführen, um das fortgesetzte Vertrauen in die in einem Drittstaat entnommenen Proben zu rechtfertigen;
  4. vor der Zertifizierung einer Probe sind die Lagerungs- und Transportbedingungen für das Fertigprodukt und die Proben zu überprüfen;
  5. die von der Herstellungsstätte im Drittstaat bereitgestellte Chargendokumentation muss in einem Format und einer Sprache vorgelegt werden, die der Einführer versteht;
  6. an der für die Zertifizierung verantwortlichen Herstellungsstätte müssen die entsprechende Auftrags- und Lieferdokumentation zur Prüfung bereitstehen;
  7. bei Unterteilung von Chargen und der gesonderten Einfuhr von Teilmengen ist die Bilanzierung der Mengen zu verifizieren und zu dokumentieren; jede Abweichung ist unter der Aufsicht der für die Zertifizierung der Charge verantwortlichen sachkundigen Person zu untersuchen;
  8. die für die Zertifizierung verantwortliche Herstellungsstätte hat sicherzustellen, dass ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm besteht und dass Referenzproben und Rückstellmuster entnommen wurden; das fortlaufende Stabilitätsprogramm darf an der Herstellungsstätte im Drittstaat durchgeführt werden.

(4) Die für die Zertifizierung verantwortliche Herstellungsstätte muss den Hersteller im Drittland qualifizieren und eine regelmäßige Überwachung vornehmen, auch im Wege von Audits vor Ort, um die Einhaltung der guten Herstellungspraxis und der Zulassungsbedingungen sicherzustellen.

Artikel 41 Umverpackungsvorgänge

Die an einer Herstellungsstätte tätige sachkundige Person, die ausschließlich mit Umverpackungsvorgängen befasst ist, muss bescheinigen, dass die Umverpackung gemäß den betreffenden Anforderungen der guten Herstellungspraxis erfolgt ist.

Artikel 42 Umgang mit ungeplanten Abweichungen

Ist eine ungeplante Abweichung bezüglich des Herstellungsverfahrens bzw. der analytischen Kontrollmethoden aufgetreten, dann darf eine sachkundige Person die Konformität einer Charge bestätigen oder die Charge zertifizieren, sofern folgende Bedingungen erfüllt sind:

  1. die Spezifikationen für Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Verpackungsmaterialien und das Endprodukt werden eingehalten;
  2. es findet eine umfassende Bewertung der Auswirkung der Abweichung statt, die die Schlussfolgerung stützt, dass der Fall keine negativen Folgen für die Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Produkts hat;
  3. sofern zutreffend, wurde die Notwendigkeit der Aufnahme der betroffenen Charge(n) in das fortlaufende Stabilitätsprogramm evaluiert.

Kapitel IX
Ausgelagerte Tätigkeiten

Artikel 43 Anforderungen an ausgelagerte Tätigkeiten

(1) Das Auslagern (Outsourcing) von Vorgängen im Zusammenhang mit der Herstellung oder Kontrolle von Tierarzneimitteln geschieht durch einen schriftlichen Vertrag, in dem die Zuständigkeiten jeder Partei klar dargestellt sind.

(2) Der Hersteller (im Folgenden "Auftraggeber") muss die Eignung des Subunternehmers (im Folgenden "Auftragnehmer") zur Ausführung der ausgelagerten Tätigkeiten beurteilen.

(3) Der Auftraggeber hat sicherzustellen, dass der Auftragnehmer ausreichende Informationen erhält, um die ausgelagerten Tätigkeiten ausführen zu können, und dass sich der Auftragnehmer über alle Probleme im Klaren ist, die mit dem Produkt oder der Arbeit in Zusammenhang stehen und die eine Gefahr für die Räumlichkeiten, die Ausrüstung, das Personal oder für sonstige Materialien oder sonstige Produkte darstellen könnten.

(4) Der Vertrag muss folgende zusätzliche Aspekte berücksichtigen:

  1. der Auftragnehmer muss die gute Herstellungspraxis einhalten;
  2. der Auftragnehmer muss Audits oder Inspektionen durch den Auftraggeber und die zuständigen Behörden in Verbindung mit den ausgelagerten Tätigkeiten zulassen;
  3. alle Protokolle in Zusammenhang mit den ausgelagerten Tätigkeiten sowie Referenzproben sind entweder an den Auftraggeber zu übermitteln, oder der Auftraggeber muss anderenfalls Zugriff darauf erhalten;
  4. der Auftragnehmer darf ohne die schriftliche Genehmigung des Auftraggebers keine Unteraufträge über die ihm vertraglich übertragene Arbeit vergeben.

(5) Der Auftraggeber muss die Protokolle und Ergebnisse der ausgelagerten Tätigkeiten überprüfen und beurteilen und gegebenenfalls entsprechende Maßnahmen ergreifen.

Kapitel X
Qualitätsmängel und Produktrückrufe

Artikel 44 Qualitätsmängel

(1) Es ist ein System einzurichten, mit dem sichergestellt wird, dass sämtliche qualitätsbezogenen Beanstandungen, ob mündlich oder schriftlich, dokumentiert und gründlich untersucht werden, und dass angemessene Maßnahmen, erforderlichenfalls einschließlich des Rückrufs von Tierarzneimitteln, ergriffen werden.

(2) Das für den Umgang mit qualitätsbezogenen Beanstandungen und die Durchführung von Untersuchungen über Qualitätsmängel verantwortliche Personal muss unabhängig von der Marketing- und der Vertriebsabteilung sein, sofern nicht anders begründet. Nimmt die an der Zertifizierung der betroffenen Chargen beteiligte sachkundige Person nicht an der Untersuchung teil, ist sie zeitnah zu informieren.

(3) Es sind Arbeitsanweisungen auszuarbeiten, in denen die nach Erhalt einer qualitätsbezogenen Beanstandung zu ergreifenden Maßnahmen beschrieben werden. Diese Arbeitsanweisungen müssen mindestens Folgendes abdecken:

  1. die Bestimmung des Umfangs des Qualitätsmangels;
  2. die Beurteilung der Risiken, die von dem Qualitätsmangel ausgehen;
  3. die Identifizierung der potenziellen Ursachen des Qualitätsmangels oder, wenn die Ursache nicht ermittelt werden kann, die wahrscheinlichste Ursache;
  4. das Erfordernis geeigneter Risikominimierungsmaßnahmen;
  5. das Erfordernis von Abhilfe- oder Präventionsmaßnahmen;
  6. die Bewertung der Auswirkungen, die eine Rückrufaktion auf die Verfügbarkeit des Tierarzneimittels haben kann;
  7. die zu unternehmende interne und externe Kommunikation.

(4) Wird der Umgang mit qualitätsbezogenen Beanstandungen und mutmaßlichen Qualitätsmängeln zentral innerhalb einer Organisation gesteuert, so sind die jeweiligen Aufgaben und Zuständigkeiten der einzelnen Beteiligten zu dokumentieren.

(5) Wird das Tierarzneimittel von einem anderen Rechtsträger hergestellt, der nicht der Zulassungsinhaber ist, sind die Aufgaben und Zuständigkeiten des Herstellers, des Zulassungsinhabers und aller anderen relevanten Dritten schriftlich festzulegen.

(6) Wenn in einer Charge ein Qualitätsmangel festgestellt oder vermutet wird, ist zu erwägen, ob weitere Chargen oder gegebenenfalls andere Produkte überprüft werden müssen, um festzustellen, ob diese auch betroffen sind. Chargen, die möglicherweise Anteile der mangelhaften Charge oder der mangelhaften Bestandteile beinhalten, sind zu untersuchen.

(7) Die Untersuchungen von Qualitätsmängeln müssen eine Nachprüfung früherer Berichte über Qualitätsmängel oder anderer relevanter Informationen auf etwaige spezifische oder wiederkehrende Probleme umfassen.

(8) Bei einer Untersuchung ist vorrangig sicherzustellen, dass angemessene Maßnahmen zur Risikominimierung ergriffen werden. Alle getroffenen Entscheidungen und Maßnahmen müssen dem Grad des Risikos Rechnung tragen und dokumentiert werden. Die Wirksamkeit der durchgeführten Abhilfe- und Präventionsmaßnahmen ist zu überwachen.

(9) Qualitätsmängel sind zeitnah dem Zulassungsinhaber zu melden. Wenn ein bestätigter Qualitätsmangel vorliegt, der einen Produktrückruf oder eine ungewöhnliche Liefereinschränkung zur Folge haben könnte, sind auch die zuständigen Behörden zu informieren. Ungeplante Abweichungen wie in Artikel 42 beschrieben brauchen nicht gemeldet zu werden.

(10) Maßnahmen für den Umgang mit Qualitätsmängeln müssen im Verhältnis zu den Risiken stehen, und der Schutz der behandelten Tiere sowie die Anwendersicherheit müssen an erster Stelle stehen. Soweit möglich sind die zu ergreifenden Maßnahmen mit den betroffenen zuständigen Behörden im Voraus zu erörtern.

Artikel 45 Produktrückrufe

(1) Es sind Verfahren für den Rückruf von Produkten einzuführen, darunter dazu, wie der Rückruf einzuleiten ist, wer im Fall eines Rückrufs zu informieren ist (einschließlich zuständiger Behörden) und wie das zurückgerufene Material zu behandeln ist. Es ist eindeutig festzulegen, welche Rolle und welche Aufgaben dem Hersteller und dem Zulassungsinhaber bei der Einleitung und Durchführung von Rückrufen jeweils zukommen.

(2) Es ist sicherzustellen, dass Rückrufaktionen unverzüglich und jederzeit in Gang gesetzt werden können. In bestimmten Fällen und zum Schutz der Gesundheit der Verbraucher und der Tiere kann es nötig sein, Produkte vor Ergründung der Ursache oder des vollen Ausmaßes des Qualitätsmangels zurückzurufen.

(3) Die Wirksamkeit des Rückrufverfahrens ist regelmäßig zu bewerten, sowohl innerhalb als auch außerhalb der Dienststunden. Es ist zu überlegen, Schein-Rückrufaktionen durchzuführen, und das Ergebnis dieser Bewertung ist zu dokumentieren.

(4) Zurückgerufene Produkte sind als solche zu kennzeichnen sowie getrennt und gesichert zu lagern, solange eine Entscheidung darüber aussteht, was mit ihnen geschehen soll. Der Fortschritt des Rückrufs ist bis zum Abschluss des Rückrufverfahrens und der Erstellung eines Abschlussberichts aufzuzeichnen, einschließlich einer Bilanzierung der ausgelieferten und zurückerhaltenen Mengen der betroffenen Produkte oder Chargen.

(5) Alle betroffenen zuständigen Behörden sind vor Beginn eines Rückrufs zu informieren, es sei denn, zum Schutz der Verbraucher- oder der Tiergesundheit ist sofortiges Handeln geboten. Die zuständigen Behörden sind auch in Fällen zu informieren, in denen für eine mangelhafte Charge keine Rückrufaktion geplant ist, weil die Charge abgelaufen ist.

(6) Zusätzlich zu Rückrufen können andere risikomindernde Maßnahmen in Betracht gezogen werden, um Risiken durch Qualitätsmängel zu bewältigen, wie z.B. die Übermittlung entsprechender Informationen an Fachkräfte des Gesundheitswesens. Ein solches Vorgehen ist mit den zuständigen Behörden zu erörtern und abzustimmen.

Kapitel XI
Schlussbestimmungen

Artikel 46 Inkrafttreten und Geltungsbeginn

Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.

Sie gilt ab dem 16. Juli 2026.

Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.

Brüssel, den 17. Oktober 2025

1) ABl. L 4 vom 07.01.2019 S. 43, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2019/6/oj.

2) Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel (ABl. L 311 vom 28.11.2001 S. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2001/82/oj).

3) Verordnung (EU) Nr. 910/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. Juli 2014 über elektronische Identifizierung und Vertrauensdienste für elektronische Transaktionen im Binnenmarkt und zur Aufhebung der Richtlinie 1999/93/EG (ABl. L 257 vom 28.08.2014 S. 73, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2014/910/oj).

.

Sterile Produkte und aseptische Herstellung Anhang I

Abschnitt I
Anwendungsbereich

Die in diesem Anhang festgelegten zusätzlichen Anforderungen gelten für die Herstellung von sterilen Produkten und Produkten, bei denen eine aseptische Herstellung erforderlich ist.

Abschnitt II
Allgemeine Grundsätze

II.1. Für die Herstellung steriler Produkte gelten besondere Anforderungen, um das Risiko einer Kontamination mit Mikroorganismen, Partikeln und Endotoxinen/Pyrogenen möglichst gering zu halten. Dabei müssen insbesondere folgende Aspekte berücksichtigt werden:

  1. Räumlichkeiten, Ausrüstung und Prozesse müssen angemessen ausgelegt, qualifiziert und/oder validiert und gegebenenfalls kontinuierlich überprüft werden. Zum besseren Schutz des Produkts vor möglichen Fremdquellen für eine Kontamination mit Endotoxinen/Pyrogenen, Partikeln und Mikroorganismen und zur schnellen Erkennung möglicher Verunreinigungen in der Umgebung und im Produkt müssen geeignete Technologien (z.B. Barrieresysteme mit beschränktem Zugang, Isolatoren, Robotersysteme, schnelle/alternative Methoden und Systeme zur kontinuierlichen Überwachung) in Betracht gezogen werden.
  2. Das Personal muss ausreichend qualifiziert und erfahren sein und eine spezielle Schulung mit Schwerpunkt auf den Grundsätzen des Schutzes steriler Produkte erhalten haben.
  3. Die Prozesse und Überwachungssysteme für die Herstellung steriler Produkte müssen von Personal mit entsprechenden Kenntnissen (einschließlich der Aspekte des Prozesses und der einschlägigen technischen und mikrobiologischen Kenntnisse) konzipiert, in Betrieb genommen, qualifiziert, überwacht und regelmäßig überprüft werden.
  4. Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterialien müssen angemessen kontrolliert und geprüft werden, um sicherzustellen, dass die mikrobiologische Grundbelastung (bioburden) und der Gehalt an Endotoxinen/Pyrogenen für die Verwendung geeignet sind.
  5. Prozesse im Zusammenhang mit der Fertigstellung und Lagerung steriler Produkte dürfen die Sterilität des Produkts nicht beeinträchtigen. Zu den in diesem Zusammenhang zu berücksichtigenden Aspekten gehören die Unversehrtheit des Behältnisses und die Aufrechterhaltung geeigneter Lagerbedingungen.
  6. Alle Nichtkonformitäten, wie z.B. Fehler bei Sterilitätsprüfungen, Abweichungen bei der Umgebungsüberwachung oder Abweichungen von festgelegten Verfahren, müssen vor der Zertifizierung/Freigabe der Charge angemessen untersucht werden. Bei der Untersuchung müssen die möglichen Auswirkungen auf den Prozess und die Qualität des Produkts ermittelt und geklärt werden, ob möglicherweise noch andere Prozesse oder Chargen betroffen sind. Es muss klar begründet und dokumentiert werden, warum ein Produkt oder eine Charge in den Untersuchungsumfang einbezogen oder davon ausgeschlossen wurde.

II.2. Prozesse, Ausrüstung, Räumlichkeiten und Herstellungstätigkeiten müssen in Übereinstimmung mit den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements verwaltet werden, um mögliche Qualitätsrisiken proaktiv zu ermitteln, zu bewerten und zu kontrollieren. Überwachung oder Prüfung allein gelten nicht als ausreichend, um die Sterilität zu gewährleisten.

II.3. Der Hersteller muss eine Strategie zur Kontaminationskontrolle ausarbeiten und am Standort umsetzen. Die Strategie zur Kontaminationskontrolle muss darauf abzielen, Kontaminationen zu verhindern, indem alle kritischen Kontrollpunkte ermittelt und die Wirksamkeit aller Kontrollen (Konzeption, Verfahren, Technik und Organisation) sowie der Überwachungsmaßnahmen bewertet werden, die zum Risikomanagement durchgeführt werden. Die Strategie zur Kontaminationskontrolle muss regelmäßig auf ihre Wirksamkeit überprüft und gegebenenfalls aktualisiert werden und muss auch zu einer kontinuierlichen Verbesserung der Herstellungs- und Kontrollmethoden führen.

II.4. Die Strategie zur Kontaminationskontrolle umfasst zwar eine Reihe miteinander verbundener Maßnahmen, die in der Regel einzeln bewertet, kontrolliert und überwacht werden, allerdings muss die Wirksamkeit der durchgeführten Maßnahmen insgesamt bewertet werden.

II.5. Für die Ausarbeitung der Strategie zur Kontaminationskontrolle sind detaillierte Kenntnisse der Technik und der Prozesse erforderlich. Mögliche Kontaminationsquellen sind auf mikrobielle Rückstände und Zellreste (z.B. Pyrogene, Endotoxine) sowie auf Partikel (z.B. Glas und andere sichtbare und nichtsichtbare Partikel) zurückzuführen. Zu den Elementen, die im Rahmen einer Strategie zur Kontaminationskontrolle zu berücksichtigen sind, gehören unter anderem:

II.6. Änderungen an den bestehenden Systemen müssen vor und nach ihrer Umsetzung im Hinblick darauf bewertet werden, ob sie sich auf die Strategie zur Kontaminationskontrolle auswirken.

II.7. Der Hersteller muss alle erforderlichen Maßnahmen und Vorkehrungen treffen, um die Sterilität der in seinen Einrichtungen hergestellten Produkte zu gewährleisten. Er darf sich nicht allein auf Endprozesse oder eine Prüfung des Fertigprodukts verlassen.

Abschnitt III
Räumlichkeiten

III.1. Allgemeine Anforderungen

III.1.1. Die Herstellung steriler Produkte muss in geeigneten Reinräumen stattfinden, und der Zugang zu diesen Reinräumen muss über Umkleideräume erfolgen, die als Schleusen für das Personal und als Schleusen für Ausrüstung und Materialien dienen.

III.1.2. In Reinräumen und Umkleideräumen muss ein angemessener Reinheitsstandard aufrechterhalten werden, und die Belüftung muss über Filter mit angemessener Wirksamkeit erfolgen. Kontrollen und Überwachungen müssen wissenschaftlich begründet sein und der wirksamen Bewertung des Zustands der Umgebungsbedingungen in Reinräumen, Schleusen und Materialdurchreichen dienen.

III.1.3. Die verschiedenen Arbeitsvorgänge wie die Vorbereitung der Bestandteile, die Zubereitung des Produkts und die Abfüllung müssen mit geeigneten technischen und betrieblichen Trennmaßnahmen innerhalb des Reinraums oder der Räumlichkeiten durchgeführt werden, um Vermischungen/Vertauschungen und Kontaminationen zu verhindern.

III.1.4. Durch Barrieresysteme mit beschränktem Zugang (Restricted Access Barrier Systems, RABS) 1 oder Isolatoren kann die mikrobielle Kontamination, die mit direkten menschlichen Eingriffen in der kritischen Zone 2 verbunden ist, so gering wie möglich gehalten werden. Ihre Verwendung muss daher als Teil der Strategie zur Kontaminationskontrolle betrachtet werden; die Anwendung alternativer Vorgehensweisen muss begründet werden.

III.1.5. Folgende Klassen von Reinräumen/Zonen müssen verwendet werden:

  1. Klasse A: Für Vorgänge mit hohem Risiko wie aseptische Verarbeitungslinien, Abfüllbereiche, Stopfenbehälter, offene primäre Verpackungen oder für die Herstellung aseptischer Verbindungen unter Schutz von Erstluft 3.
    Die Bedingungen der Klasse a werden in der Regel durch einen lokalen Luftstromschutz, wie z.B. Arbeitsplätze mit unidirektionalem Luftstrom 4 innerhalb von RABS oder Isolatoren, gewährleistet. Die Aufrechterhaltung eines unidirektionalen Luftstroms muss für den gesamten Bereich der Klasse a nachgewiesen und qualifiziert werden. Direkte Eingriffe durch das Bedienungspersonal (z.B. ohne den Schutz durch Barrieren und Handschuhanschlüsse) in den Bereich der Klasse a müssen auf ein Minimum reduziert werden.
  2. Klasse B: Dies ist der Hintergrund- Reinraum für Klasse a für die aseptische Zubereitung und Abfüllung (mit Ausnahme von Isolatoren). Luftdruckgefälle müssen kontinuierlich überwacht werden. Bei Verwendung von Isolatortechnologie können Reinräume unterhalb der Klasse B in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt III.3.3 dieses Anhangs).
  3. Klasse C und D: Für weniger kritische Phasen der Herstellung aseptisch abgefüllter steriler Produkte oder als Hintergrund für Isolatoren. Sie können auch für die Zubereitung/Abfüllung von endsterilisierten Produkten verwendet werden.

III.1.6. In Reinräumen und kritischen Zonen müssen alle exponierten Oberflächen glatt, undurchlässig und ohne Risse sein, um eine Abgabe oder Ansammlung von Partikeln oder Mikroorganismen möglichst gering zu halten.

III.1.7. Um die Ansammlung von Staub zu vermindern und die Reinigung zu erleichtern, dürfen keine schwer zu reinigenden Vertiefungen vorhanden sein. Daher müssen möglichst wenig vorstehende Leisten, Regale, Schränke und Ausrüstungsteile vorhanden sein. Türen müssen so konzipiert sein, dass für die Reinigung unzugängliche Stellen vermieden werden. Schiebetüren sind aus diesem Grund unerwünscht.

III.1.8. Die in Reinräumen sowohl für die Konstruktion des Raumes als auch für die darin genutzten Gegenstände verwendeten Materialien müssen so ausgewählt werden, dass möglichst wenig Partikel erzeugt werden und gegebenenfalls eine wiederholte Anwendung von Reinigungs-, Desinfektions- und sporiziden Mitteln möglich ist.

III.1.9. Decken müssen so konzipiert und abgedichtet sein, dass eine Kontamination aus dem darüber liegenden Raum verhindert wird.

III.1.10. Waschbecken und Abflüsse sind in Bereichen der Klasse a und B nicht zulässig. In anderen Klassen müssen zwischen der Maschine oder Waschbecken und Abflüssen Geruchsverschlüsse vorgesehen werden. Im Fußboden befindliche Abflüsse in Reinräumen einer niedrigeren Reinheitsklasse müssen mit Rückstauklappen oder Verschlüssen ausgestattet werden, um einen Rückfluss zu verhindern, und müssen regelmäßig gereinigt, desinfiziert und gewartet werden.

III.1.11. Reinräume müssen mit gefilterter Luft versorgt werden, sodass unter allen Betriebsbedingungen gegenüber der Hintergrundumgebung mit einem niedrigeren Reinheitsgrad ein Überdruck aufrechterhalten und der Bereich wirksam durchströmt wird. Angrenzende Räume unterschiedlicher Reinheitsklassen müssen einen Luftdruckunterschied von mindestens 10 Pascal (Richtwert) aufweisen. Auf den Schutz der kritischen Zone muss besonders geachtet werden.

III.1.12. Die oben genannten Anforderungen an die Luftzufuhr und den Luftdruck können gegebenenfalls geändert werden, um bestimmte Materialien (z.B. pathogene, hochtoxische oder radioaktive Produkte oder lebende virale oder bakterielle Materialien) mit aufzunehmen. Die Änderung kann positiv oder negativ beaufschlagte Schleusen umfassen, die verhindern, dass das gefährliche Material die umgebenden Bereiche kontaminiert. Ist es aus Gründen der Eindämmung erforderlich, dass Luft in eine kritische Zone strömt, muss die Luft aus einem Bereich mit derselben oder einer höheren Reinheitsklasse stammen.

III.1.13. Für bestimmte Arbeitsvorgänge können auf der Grundlage einer Risikobewertung die Dekontamination von Einrichtungen (z.B. Reinräume und Heizungs-, Lüftungs- und Klimaanlagen (HLK)) und die Behandlung der aus einem Reinraumbereich austretenden Luft erforderlich sein (z.B. im Zusammenhang mit der Produktion von pathogenen, hochtoxischen oder radioaktiven Materialien oder lebenden viralen oder bakteriellen Materialien, wenn die Gefahr einer Ausbreitung in die Umwelt besteht oder wenn eine Kontamination festgestellt wurde).

III.1.14. Die Luftstrommuster in Reinräumen und -zonen müssen visualisiert werden, und es muss nachgewiesen werden, dass keine Luft aus Bereichen mit niedrigerer Reinheitsklasse in Bereiche mit höherer Reinheitsklasse eindringt und dass auch keine Luft über weniger reine Bereiche (z.B. über den Boden), über Bedienungspersonal oder Ausrüstung strömt, wodurch Kontaminationen in Bereiche mit höherer Reinheitsklasse hineingetragen werden könnten. Insbesondere gilt Folgendes:

  1. Wenn ein unidirektionaler Luftstrom erforderlich ist, müssen Visualisierungsstudien durchgeführt werden, um die Einhaltung dieser Anforderung nachzuweisen.
  2. Wenn abgefüllte, verschlossene Produkte über eine kleine Durchführung in einen angrenzenden Reinraum einer niedrigeren Reinheitsklasse gebracht werden, muss mit Studien zur Luftstromvisualisierung nachgewiesen werden, dass keine Luft aus den Reinräumen einer niedrigeren Reinheitsklasse in den Bereich der Reinheitsklasse B eindringt.
  3. Wenn Luftbewegungen ein Kontaminationsrisiko für den Reinraumbereich oder die kritische Zone darstellen, müssen Korrekturmaßnahmen, wie z.B. Verbesserung der Auslegung, ergriffen werden.
  4. Sowohl während des Ruhezustands als auch während des Betriebs müssen Untersuchungen des Luftstrommusters durchgeführt werden (z.B. Simulation von Eingriffen des Bedienungspersonals). Videoaufzeichnungen der Luftstrommuster müssen aufbewahrt werden. Die Ergebnisse der Studien zur Luftstromvisualisierung müssen dokumentiert und bei der Erstellung des Umgebungsüberwachungsprogramms für die Anlage angemessen berücksichtigt werden.

III.1.15. Zwischen Reinräumen und/oder zwischen Isolatoren und ihrem Hintergrund müssen Anzeiger für Luftdruckgefälle angebracht werden. Sollwerte und die Kritikalität von Luftdruckgefällen müssen im Rahmen der Strategie zur Kontaminationskontrolle berücksichtigt werden. Als kritisch eingestufte Luftdruckgefälle müssen kontinuierlich überwacht und aufgezeichnet werden. Es muss ein Warnsystem vorhanden sein, das dem Bedienungspersonal unverzüglich jede Störung der Luftzufuhr oder jede Verringerung von Luftdruckgefällen (unter die Grenzwerte, die für die als kritisch ermittelten festgelegt wurden) anzeigt und es warnt. Das Warnsignal darf nicht ohne eine Bewertung außer Kraft gesetzt werden, und es muss ein Verfahren vorgesehen sein, in dem die bei Auslösen eines Warnsignals zu ergreifenden Maßnahmen festgelegt sind. Wenn Alarmverzögerungen eingestellt werden, müssen diese bewertet und begründet werden. Andere Luftdruckgefälle müssen in regelmäßigen Abständen überwacht und aufgezeichnet werden.

III.1.16. Die Einrichtungen müssen so ausgelegt sein, dass die Produktionstätigkeiten von außerhalb der Bereiche der Klasse a und B beobachtet werden können (z.B. durch Fenster oder fernbedienbare Kameras mit vollständiger Sicht auf den Bereich und die Prozesse, um eine Beobachtung und Überwachung ohne Betreten zu ermöglichen). Diese Anforderung muss bei der Konzeption neuer Einrichtungen oder bei der Modernisierung bestehender Einrichtungen erfüllt werden.

III.2. Transfer von Ausrüstung und Materialien sowie Bewegung von Personal

III.2.1. Der Transfer von Ausrüstung und Materialien in die Reinräume und kritischen Zonen sowie aus diesen heraus stellt eine der größten potenziellen Kontaminationsquellen dar; daher müssen geeignete Kontrollen durchgeführt werden. Insbesondere der Transfer von Materialien, Ausrüstung und Bestandteilen in Bereiche der Klasse a oder B muss in einem unidirektionalen Prozess erfolgen. Gegenstände müssen nach Möglichkeit sterilisiert und über zweitürige, in die Wand eingelassene Sterilisatoren (z.B. durch einen Autoklav mit Doppeltür oder einen Entpyrogenisierungsofen/-tunnel) in diese Bereiche eingebracht werden. Ist eine Sterilisation beim Transfer der Gegenstände nicht möglich, muss ein validiertes Verfahren angewendet werden, mit dem das gleiche Ziel, d. h. die Verhinderung einer Kontamination, erreicht wird (z.B. durch einen wirksamen Transferdesinfektionsprozess, Schnelltransfersysteme für Isolatoren oder bei gasförmigen oder flüssigen Materialien einen bakterienrückhaltenden Filter). Die Entfernung von Gegenständen aus den Bereichen der Klassen a und B (z.B. Materialien, Abfälle, Umgebungsproben) muss in einem separaten, unidirektionalen Prozess erfolgen. Ist dies nicht möglich, müssen die Bewegungen (ein- und ausgehendes Material) mit zeitlichem Abstand durchgeführt werden und geeignete Kontrollen erfolgen, um eine mögliche Kontamination zu verhindern.

III.2.2. Nur Materialien und Ausrüstung, die in einer genehmigten Liste aufgeführt sind, die auf der Grundlage einer Bewertung während der Validierung des Transferprozesses erstellt wurde, müssen über eine Schleuse oder Materialdurchreiche in die Bereiche der Klasse a oder B gebracht werden. Nicht genehmigte Gegenstände, die transferiert werden müssen, müssen im Voraus als Ausnahme genehmigt werden.

III.2.3. Bei der Verbringung von Material oder Ausrüstung aus einem Bereich mit niedrigerer Reinheitsklasse oder einem nichtklassifizierten Bereich in einen Reinraumbereich mit höherer Reinheitsklasse muss eine den Risiken angemessenen Reinigung und Desinfektion erfolgen. Ausrüstung und Materialien (die für die Verwendung im Bereich der Klasse a bestimmt sind) müssen beim Durchgang durch den Bereich der Klasse B geschützt sein. Es müssen geeignete Risikobewertungs- und -minderungsmaßnahmen angewendet und dokumentiert werden, einschließlich eines spezifischen Desinfektions- und Überwachungsprogramms, das von der für die Qualitätssicherung zuständigen Abteilung genehmigt wurde.

III.2.4. Schleusen müssen so ausgelegt und verwendet werden, dass sie eine physische Trennung gewährleisten und die Kontamination der verschiedenen Bereiche mit Mikroorganismen und Partikeln möglichst gering gehalten wird, und sie müssen für die Bewegung von Material und Personen zwischen verschiedenen Reinraumklassen verwendet werden. Schleusen, die für die Bewegung von Personal verwendet werden, müssen nach Möglichkeit von den für die Materialbewegung verwendeten Schleusen getrennt sein. Ist dies nicht möglich, müssen die Bewegungen (Personal/Material) mit zeitlichem Abstand durchgeführt werden. Die Schleusen müssen wirksam mit gefilterter Luft gespült werden, um sicherzustellen, dass die Reinraumklasse aufrechterhalten bleibt. Die letzte Stufe der Schleuse muss im Ruhezustand dieselbe Reinheitsklasse (lebensfähige und Gesamtpartikel) aufweisen wie der Reinraum, in den sie führt. Die Verwendung separater Umkleideräume für das Betreten und Verlassen des Bereichs der Klasse B ist wünschenswert. Ist dies nicht möglich, müssen die Tätigkeiten (Betreten/Verlassen) mit zeitlichem Abstand durchgeführt werden. Bei hohem Kontaminationsrisiko müssen getrennte Umkleideräume für das Betreten und Verlassen von Produktionsbereichen vorgesehen werden.

III.2.5. Bei der Auslegung von Schleusen müssen folgende Aspekte berücksichtigt werden:

Bei Materialdurchreichen und Schleusen (für Material und Personal) dürfen die Ein- und Ausgangstüren nicht gleichzeitig geöffnet werden. Für Schleusen, die zu Bereichen der Klasse a und B führen, muss ein Verriegelungssystem verwendet werden. Für Schleusen, die zu Bereichen der Klasse C und D führen, muss mindestens ein optisches und/oder akustisches Warnsystem eingerichtet werden. Wenn die Trennung des Bereichs aufrechterhalten werden muss, muss das Schließen und Öffnen der verriegelten Türen mit zeitlicher Verzögerung stattfinden.

III.3. Barrieretechnologien

III.3.1. Isolatoren und RABS sowie die damit verbundenen Prozesse müssen so ausgelegt sein, dass sie durch die Trennung der Umgebung der Klasse a von der Umgebung des umgebenden Raums Schutz bieten. Die Gefahren, die durch das Einbringen oder Entfernen von Gegenständen während der Verarbeitung entstehen, müssen durch geeignete Technologien oder validierte Systeme möglichst gering gehalten werden.

III.3.2. Bei der Auslegung der verwendeten Technologien und Prozesse muss sichergestellt werden, dass in der kritischen Zone geeignete Bedingungen aufrechterhalten werden, um das exponierte Produkt während der Arbeitsvorgänge zu schützen.

  1. Anforderungen an Isolatoren:
  2. Anforderungen an RABS: Bei der Auslegung von RABS müssen Bedingungen der Klasse a mit unidirektionalem Luftstrom und Erstluftschutz in der kritischen Zone gewährleistet werden. Ein positiver Luftstrom aus der kritischen Zone in die unterstützende Hintergrundumgebung muss aufrechterhalten werden.

III.3.3. Die Hintergrundumgebung für Isolatoren oder RABS muss gewährleisten, dass das Risiko einer Kontaminationsübertragung möglichst gering gehalten wird.

  1. Anforderungen an Isolatoren:
  2. Anforderungen an RABS: Die Hintergrundumgebung für RABS, die für die aseptische Verarbeitung verwendet wird, muss mindestens der Klasse B entsprechen, und es müssen Untersuchungen des Luftstrommusters durchgeführt werden, um nachzuweisen, dass während der Eingriffe keine Luft eindringt, auch nicht durch Türöffnungen, falls vorhanden.

III.3.4. Die für Handschuhsysteme (sowohl für Isolatoren als auch für RABS) verwendeten Materialien müssen eine angemessene mechanische und chemische Beständigkeit aufweisen. Die Häufigkeit des Handschuhwechsels muss im Rahmen der Strategie zur Kontaminationskontrolle festgelegt werden.

  1. Anforderungen an Isolatoren:
  2. Anforderungen an RABS: Handschuhe, die im Bereich der Klasse a verwendet werden, müssen vor der Installation sterilisiert und vor jeder Herstellungskampagne nach einem validierten Verfahren sterilisiert oder wirksam biologisch dekontaminiert werden. Kommt es während des Betriebs zu einer Exposition gegenüber der Hintergrundumgebung, muss nach jeder Exposition eine Desinfektion nach einer zugelassenen Methode durchgeführt werden. Handschuhe müssen bei jeder Verwendung einer Sichtprüfung unterzogen werden, und in regelmäßigen Abständen muss eine Prüfung auf Unversehrtheit durchgeführt werden.

III.3.5. Die Dekontaminierungsmethoden (Reinigung und Biodekontamination und gegebenenfalls Inaktivierung von biologischen Materialien) müssen ordnungsgemäß dokumentiert werden. Der Reinigungsprozess vor der Biodekontamination ist unerlässlich, da verbleibende Rückstände die Wirksamkeit des Dekontaminationsprozesses beeinträchtigen können. Es muss nachgewiesen werden, dass die verwendeten Reinigungs- und Biodekontaminationsmittel sich nicht nachteilig auf das im RABS oder im Isolator hergestellte Produkt auswirken.

  1. Anforderungen an Isolatoren: Der Biodekontaminationsprozess des Innenraums muss automatisiert, validiert und innerhalb definierter Zyklusparameter kontrolliert werden, und es muss ein sporizides Mittel in geeigneter Form (z.B. gasförmig oder verdampft) verwendet werden. Handschuhe müssen entsprechend verlängert und die Finger getrennt werden, um den Kontakt mit dem Mittel sicherzustellen. Es müssen Methoden (Reinigung und sporizide Biodekontamination) angewendet werden, die die Innenflächen und die kritische Zone des Isolators frei von lebensfähigen Mikroorganismen halten.
  2. Anforderungen an RABS: Bei der sporiziden Desinfektion muss routinemäßig ein sporizides Mittel nach einer validierten Methode verwendet werden, bei der nachweislich alle Bereiche der Innenflächen erfasst werden und eine für die aseptische Verarbeitung geeignete Umgebung gewährleistet ist.

III.4. Qualifizierung von Reinräumen und Reinluftanlagen

III.4.1. Reinräume und Reinluftanlagen wie Einheiten mit unidirektionalem Luftstrom 8, RABS und Isolatoren, die für die Herstellung steriler Produkte/aseptische Herstellung verwendet werden, müssen entsprechend den erforderlichen Eigenschaften der Umgebung qualifiziert werden. Für jeden Herstellungsvorgang ist ein angemessener Reinheitsgrad der Umgebung im Betriebszustand erforderlich, um das Risiko einer Kontamination des betreffenden Produktes oder Materials möglichst gering zu halten. Auch im "Ruhezustand" und im "Betriebszustand" müssen angemessene Reinheitsgrade aufrechterhalten werden.

III.4.2. Reinräume und Reinluftanlagen müssen gemäß Anhang V qualifiziert werden. Mit der Qualifizierung von Reinräumen und Reinluftanlagen wird beurteilt, inwieweit ein klassifizierter Reinraum oder eine klassifizierte Reinluftanlage die einschlägigen Anforderungen in Bezug auf den vorgesehenen Verwendungszweck erfüllt 9. Die folgenden Punkte sind Teil der Qualifizierungsanforderungen (sofern für die Auslegung/den Betrieb der Anlage von Bedeutung):

III.4.3. Die Reinraumklassifizierung ist Teil der Reinraumqualifizierung. Durch die Reinraumklassifizierung wird der Grad der Luftreinheit anhand der Gesamtpartikelkonzentration bewertet. Die Klassifizierungsmaßnahmen müssen so geplant und durchgeführt werden, dass sie sich nicht auf den Prozess oder die Produktqualität auswirken. Die Erstklassifizierung muss beispielsweise während simulierter Arbeitsvorgänge und die Neuklassifizierung während simulierter Arbeitsvorgänge oder während einer Simulation eines aseptischen Prozesses durchgeführt werden.

III.4.4. Für die Reinraumklassifizierung muss die Gesamtmenge der Partikel gemessen werden, die mindestens 0,5-5 μm groß sind. Diese Messung muss sowohl im Ruhezustand als auch im simulierten Betrieb gemäß den in Tabelle 1 angegebenen Grenzwerten durchgeführt werden.

Tabelle 1: Maximal zulässige Gesamtpartikelkonzentration für die Klassifizierung

Maximale Grenzwerte für Gesamtpartikel ≥ 0,5 μm/m3 Maximale Grenzwerte für Gesamtpartikel ≥ 5 μm/m3
Klasse Ruhezustand Betriebszustand Ruhezustand Betriebszustand
A 3.520 3.520 Nicht festgelegt 1 Nicht festgelegt 1
B 3.520 352.000 Nicht festgelegt 1 2.930
C 352.000 3.520.000 2.930 29.300
D 3.520.000 Nicht vordefiniert 2 29.300 Nicht vordefiniert 2
1) Eine Klassifizierung, die Partikel von 5 μm umfasst, kann gegebenenfalls im Einklang mit der Strategie zur Kontaminationskontrolle oder historischen Trends in Betracht gezogen werden.

2) Für Klasse D sind keine Betriebsgrenzwerte vordefiniert. Der Hersteller muss auf der Grundlage einer Risikobewertung und gegebenenfalls routinemäßig erhobener Daten einschlägige Betriebsgrenzwerte festlegen.

III.4.5. Für die Reinraumklassifizierung muss die Mindestanzahl der Probenahmestellen und deren Positionierung gemäß ISO 14644 Teil 1 eingehalten werden. Für den aseptischen Verarbeitungsbereich und die Hintergrundumgebung (die Bereiche der Klasse a bzw. Klasse B) müssen unter Berücksichtigung der Risiken gegebenenfalls zusätzliche Probenahmestellen in Betracht gezogen werden, und alle kritischen Verarbeitungsbereiche wie die Abfüllstelle und die Zuführbehälter auf dem Verschluss des Behältnisses müssen bewertet werden. Kritische Verarbeitungsstellen müssen auf der Grundlage einer dokumentierten Risikobewertung und der Kenntnisse über den Prozess und die in dem Bereich auszuführenden Arbeitsvorgänge bestimmt werden.

III.4.6. Die Geschwindigkeit der von unidirektionalen Luftstromsystemen zugeführten Luft muss im Qualifizierungsprotokoll unter Angabe des Ortes für die Messung der Luftgeschwindigkeit eindeutig begründet werden. Die Luftgeschwindigkeit muss so ausgelegt, gemessen und aufrechterhalten werden, dass eine angemessene unidirektionale Luftbewegung den Schutz des Produkts und offener Bestandteile am Arbeitsplatz gewährleistet (z.B. an Stellen, an denen risikoreiche Arbeitsvorgänge stattfinden und an denen Produkte und/oder Bestandteile exponiert sind). Unidirektionale Luftstromsysteme müssen eine homogene Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 0,36 bis 0,54 m/s (Richtwert) am Arbeitsplatz gewährleisten, sofern in der Strategie zur Kontaminationskontrolle nichts anderes wissenschaftlich begründet ist. Studien zur Visualisierung des Luftstroms müssen mit der Messung der Luftgeschwindigkeit korrelieren.

III.4.7. Der Grad der mikrobiellen Kontamination der Reinräume muss im Rahmen der Reinraumqualifizierung bestimmt werden. Die Anzahl der Probenahmestellen muss auf der Grundlage einer dokumentierten Risikobewertung und der Ergebnisse der Raumklassifizierung, der Studien zur Visualisierung des Luftstroms sowie der Kenntnisse über den Prozess und die in dem Bereich durchzuführenden Arbeitsvorgänge festgelegt werden. Die Höchstwerte für die mikrobielle Kontamination während der Qualifizierung für jede Klasse sind in Tabelle 2 angegeben. Die Qualifizierung muss sowohl den "Ruhezustand" als auch den "Betriebszustand" umfassen.

Tabelle 2: Maximal zulässiger mikrobieller Kontaminationsgrad während der Qualifizierung

Klasse Luftprobe KBE 2 /m3 Sedimentationsplatten (Durchmesser 90 mm) KBE/4 Stunden 2 Abklatschplatten (Durchmesser 55 mm) KBE/Platte
A Kein Wachstum
B 10 5 5
C 100 50 25
D 200 100 50
1) Für die Zwecke dieses Anhangs bezeichnet der Ausdruck "koloniebildende Einheit" oder "KBE" eine einzelne nachweisbare Kolonie, die von einem oder mehreren Mikroorganismen stammt. Koloniebildende Einheiten werden in der Regel als KBE pro ml für flüssige Proben, KBE pro m3 für Luftproben und KBE pro Probe für Proben auf festen Medien wie Sedimentations- oder Abklatschplatten angegeben.

2) Die Sedimentationsplatten müssen während der gesamten Dauer der Arbeitsvorgänge exponiert sein und bei Bedarf nach maximal vier Stunden gewechselt werden. Die Expositionszeit muss auf der Grundlage von Untersuchungen zur Rückgewinnung festgelegt werden und darf nicht zum Austrocknen des verwendeten Mediums führen.

Anmerkung 1: Alle für eine bestimmte Klasse in der Tabelle angegebenen Methoden müssen zur Qualifizierung des Bereichs dieser bestimmten Klasse angewendet werden. Wenn eine der in der Tabelle aufgeführten Methoden nicht verwendet wird oder alternative Methoden zum Einsatz kommen, muss die gewählte Vorgehensweise angemessen begründet werden.
Anmerkung 2: Die Grenzwerte werden im gesamten Dokument auf der Grundlage der KBE angewendet. Werden andere oder neue Technologien verwendet, bei denen die Ergebnisse in einer anderen Form als KBE dargestellt werden, muss der Hersteller die angewandten Grenzwerte wissenschaftlich begründen und sie nach Möglichkeit mit KBE abgleichen.
Anmerkung 3: Für die Qualifizierung der Kleidung des Personals müssen die in Tabelle 6 angegebenen Grenzwerte für Abklatschplatten und Handschuhabdrücke herangezogen werden.
Anmerkung 4: Die Probenahmemethoden dürfen kein Kontaminationsrisiko für die Herstellungsvorgänge darstellen.

III.4.8. Die Neuqualifizierung von Reinräumen und Reinluftanlagen muss in regelmäßigen Abständen nach festgelegten Verfahren durchgeführt werden. Die Neuqualifizierung muss mindestens Folgendes umfassen:

III.4.9. Das maximale Zeitintervall für die Neuqualifizierung von Bereichen der Klassen a und B beträgt sechs Monate, während für Bereiche der Klassen C und D das maximale Zeitintervall für die Neuqualifizierung zwölf Monate beträgt.

Darüber hinaus muss nach Abschluss einer Abhilfemaßnahme zur Behebung einer Nichtkonformität der Ausrüstung oder der Räumlichkeiten oder gegebenenfalls nach Änderungen an der Ausrüstung, den Räumlichkeiten oder den Prozessen eine angemessene Neuqualifizierung durchgeführt werden, die mindestens die oben genannten Prüfungen umfasst. Zu den Beispielen für Änderungen, bei denen eine Neuqualifizierung erforderlich ist, gehören die Unterbrechung der Luftbewegung, die den Betrieb der Anlage beeinträchtigt, eine Änderung der Auslegung des Reinraums oder der Betriebsparameter des HLK-Systems oder Wartungsarbeiten, die den Betrieb der Anlage beeinträchtigen (z.B. Austausch der Endfilter).

III.5. Desinfektion

III.5.1. Auf die Desinfektion von Reinräumen muss besonders geachtet werden. Konkret müssen Reinräume gemäß einem schriftlichen Programm gründlich gereinigt und desinfiziert werden. Es muss mehr als ein Desinfektionsmittel verwendet werden, um sicherzustellen, dass bei unterschiedlichen Wirkweisen die kombinierte Anwendung gegen Bakterien und Pilze wirksam ist. Für die Desinfektion muss regelmäßig ein sporizides Mittel verwendet werden. Es müssen regelmäßig Kontrollen durchgeführt werden, um die Wirksamkeit des Desinfektionsprogramms zu bewerten und Veränderungen der mikrobiellen Flora (z.B. Organismen, die gegen das derzeit angewandte Desinfektionsverfahren resistent sind) festzustellen.

Damit die Desinfektion wirksam ist, muss zuvor eine Reinigung durchgeführt werden, um Oberflächenkontaminationen zu entfernen. In einigen Fällen muss zusätzlich ein Reinigungsverfahren durchgeführt werden, um Rückstände von Desinfektionsmitteln wirksam zu entfernen.

III.5.2. Der Desinfektionsprozess muss validiert werden. In Validierungsstudien müssen die Eignung und Wirksamkeit der Desinfektionsmittel in der spezifischen Art und Weise ihrer Verwendung und auf der Art des Oberflächenmaterials oder, falls begründet, auf repräsentativem Material nachgewiesen werden, und die Verwendungsdauer der zubereiteten Lösungen muss bestätigt werden.

III.5.3. Desinfektionsmittel und Detergenzien, die in Bereichen der Klassen a und B verwendet werden, müssen vor der Verwendung steril sein. Desinfektionsmittel, die in den Klassen C und D verwendet werden, müssen ebenfalls steril sein, wenn dies im Rahmen der Strategie zur Kontaminationskontrolle als angemessen erachtet wird. Wenn die Desinfektionsmittel und Detergenzien vom Hersteller des sterilen Produkts verdünnt/zubereitet werden, muss dies in einer Weise erfolgen, die Kontaminationen verhindert, und es muss eine Überwachung auf mikrobielle Kontamination erfolgen. Verdünnungen müssen in zuvor gereinigten (und gegebenenfalls sterilisierten) Behältnissen und nur für den festgelegten Zeitraum aufbewahrt werden. Werden die Desinfektions- und Detergenzien "gebrauchsfertig" geliefert, können die Ergebnisse von Analyse- oder Konformitätsbescheinigungen vorbehaltlich der erfolgreichen Durchführung einer entsprechenden Lieferantenqualifizierung zulässig sein.

III.5.4. Bei der Begasung oder Dampfdesinfektion (z.B. mit Wasserstoffperoxid in der Gasphase) von Reinräumen und den zugehörigen Oberflächen muss die Wirksamkeit des Begasungsmittels und des verwendeten Dispersionssystems bekannt sein und validiert werden.

Abschnitt IV
Ausrüstung

IV.1. Eine schriftliche, detaillierte Beschreibung der Ausrüstung muss vorliegen (gegebenenfalls mit Diagrammen des Prozesses und der Messinstrumente). Diese muss Teil des Erstqualifizierungspakets sein und auf dem neuesten Stand gehalten werden.

IV.2. Die Anforderungen an die Überwachung der Ausrüstung müssen im Rahmen der Qualifizierung festgelegt werden. Prozess- und Ausrüstungsalarme müssen erfasst und auf Trends hin bewertet werden. Die Häufigkeit der Bewertung von Alarmen muss sich nach ihrer Kritikalität richten (kritische Alarme müssen unverzüglich überprüft werden).

IV.3. Ausrüstung, Armaturen und Bedienungselemente müssen nach Möglichkeit so ausgelegt und installiert werden, dass Bedienungsvorgänge, Wartungs- und Reparaturarbeiten außerhalb des Reinraums vorgenommen werden können. Wenn Wartungsarbeiten im Reinraum durchgeführt werden müssen und die erforderlichen Standards hinsichtlich Reinheit und/oder Asepsis nicht eingehalten werden können, müssen Vorsichtsmaßnahmen, wie z.B. die Beschränkung des Zugangs zum Arbeitsbereich auf bestimmtes Personal oder die Erstellung klar definierter Arbeitsprotokolle und Wartungsverfahren, getroffen werden. Zusätzliche Reinigung, Desinfektion und Umgebungsüberwachung müssen ebenfalls in Betracht gezogen werden. Ist eine Sterilisation der Ausrüstung erforderlich, muss diese nach Möglichkeit nach dem vollständigen Wiederzusammenbau durchgeführt werden.

IV.4. Der Reinigungsprozess muss so validiert werden, dass alle Rückstände oder Verunreinigungen, die die Wirksamkeit des verwendeten Desinfektionsmittels beeinträchtigen könnten, entfernt werden und die chemische, mikrobielle und partikuläre Kontamination des Produkts während des Prozesses und vor der Desinfektion so gering wie möglich gehalten wird.

IV.5. Bei aseptischen Prozessen müssen direkt oder indirekt produktberührende Teile sterilisiert werden. Zum Zwecke der Einhaltung dieser Anforderung sind "direkt produktberührende Teile" diejenigen Teile der Ausrüstung, die das Produkt passiert, wie Abfüllnadeln oder Pumpen, während "indirekt produktberührende Teile" diejenigen Teile der Ausrüstung sind, die nicht mit dem Produkt, aber mit anderen sterilisierten Oberflächen in Berührung kommen können, die für die Gesamtsterilität des Produkts von entscheidender Bedeutung sind (z.B. sterilisierte Gegenstände wie Stopfenbehälter und Führungen sowie sterilisierte Bestandteile).

IV.6. Alle Ausrüstungsteile wie Sterilisatoren, Luftaufbereitungssysteme (einschließlich Luftfilterung) und Wassersysteme müssen qualifiziert, überwacht und planmäßig gewartet werden. Nach Abschluss der Wartungsarbeiten muss die Wiederinbetriebnahme genehmigt werden.

IV.7. Wenn eine außerplanmäßige Wartung von Ausrüstungsteilen durchgeführt werden muss, die für die Sterilität des Produkts entscheidend sind, muss eine Bewertung der möglichen Auswirkungen auf die Sterilität des Produkts vorgenommen und dokumentiert werden.

IV.8. Durch die Trennwand zwischen einem Bereich der Reinheitsklasse a oder B und einem Arbeitsbereich mit niedrigerem Luftreinheitsgrad darf kein Förderband laufen, es sei denn, das Band selbst wird kontinuierlich sterilisiert (z.B. in einem Sterilisiertunnel).

IV.9. Partikelzähler, einschließlich Probenahmerohre, müssen qualifiziert werden. Die vom Hersteller empfohlenen Spezifikationen für Rohrdurchmesser und Biegeradien müssen berücksichtigt werden. Sofern nicht anders begründet, dürfen Rohre in der Regel nicht länger als 1 m sein, und die Anzahl der Biegungen muss so gering wie möglich sein. Für Klassifizierungszwecke müssen tragbare Partikelzähler mit kurzen Probenahmerohren verwendet werden. In unidirektionalen Luftstromsystemen müssen isokinetische Probenahmesonden 10 verwendet werden. Sie müssen angemessen ausgerichtet und so nah wie möglich an der kritischen Stelle angebracht werden, um sicherzustellen, dass die Proben repräsentativ sind.

Abschnitt V
Betriebsmittel

V.1. Allgemeine Anforderungen

V.1.1. Art und Umfang der Kontrollen der Betriebsmittelsysteme müssen dem Risiko für die Qualität des mit dem Betriebsmittel verbundenen Produkts angemessen sein. Die Auswirkungen des Betriebsmittels auf die Qualität des Produkts müssen durch eine Risikobewertung ermittelt und im Rahmen der Strategie zur Kontaminationskontrolle dokumentiert werden.

Die folgenden Betriebsmittel gelten im Allgemeinen als mit einem höheren Risiko verbunden:

V.1.2. Betriebsmittel müssen so ausgelegt, installiert, qualifiziert, betrieben, gewartet und überwacht werden, dass das Betriebsmittelsystem wie erwartet funktioniert.

V.1.3. Die Ergebnisse für kritische Parameter und kritische Qualitätsattribute von Betriebsmitteln mit hohem Risiko müssen regelmäßig einer Trendanalyse unterzogen werden, um sicherzustellen, dass die Systemfähigkeiten weiterhin angemessen sind.

V.1.4. Aufzeichnungen über die Installation des Betriebsmittelsystems müssen während des gesamten Lebenszyklus des Betriebsmittelsystems aufbewahrt werden, einschließlich Zeichnungen und schematischer Darstellungen, Baumaterialien und Systemspezifikationen. Zu den wichtigen Informationen, die aufbewahrt werden müssen, gehören:

V.1.5. In Reinräumen dürfen keine Rohrleitungen, Kanäle und andere Betriebsmittel vorhanden sein. Ist dies unvermeidbar, müssen sie so installiert werden, dass keine Vertiefungen, unversiegelten Öffnungen oder schwer zu reinigenden Oberflächen entstehen. Darüber hinaus muss die Installation die Reinigung und Desinfektion der Außenflächen der Rohrleitungen ermöglichen.

V.2. Wassersysteme 11

V.2.1. Wasseraufbereitungsanlagen und -verteilungssysteme müssen so ausgelegt, gebaut, installiert, in Betrieb genommen, qualifiziert, überwacht und gewartet werden, dass eine mikrobiologische Kontamination verhindert wird und eine zuverlässige Versorgung mit Wasser einer angemessenen Qualität gewährleistet ist. Insbesondere müssen Maßnahmen ergriffen werden, um das Risiko von Partikeln, mikrobieller Kontamination/Vermehrung und Endotoxinen/Pyrogenen so gering wie möglich zu halten (z.B. Gefälle der Rohrleitungen für eine vollständige Entleerung und Vermeidung von Toträumen 12. Sind Filter in das System integriert, muss besonders auf deren Überwachung und Wartung geachtet werden.

V.2.2. Wassersysteme müssen so qualifiziert und validiert werden, dass unter Berücksichtigung der Auswirkungen saisonaler Schwankungen ein angemessenes Maß an physikalischer, chemischer und mikrobiologischer Kontrolle gewährleistet ist.

V.2.3. Der Wasserfluss in den Rohrleitungen von Wasserverteilungssystemen muss turbulent bleiben, um das Risiko einer Anhaftung von Mikroorganismen und der anschließenden Bildung von Biofilmen möglichst gering zu halten. Die Durchflussrate muss während der Qualifizierung festgelegt und regelmäßig überwacht werden.

V.2.4. Wasser für Injektionszwecke muss aus Wasser hergestellt werden, das den während des Qualifizierungsprozesses festgelegten Spezifikationen entspricht, und es muss so aufbewahrt und verteilt werden, dass das Risiko eines mikrobiellen Wachstums möglichst gering ist (z.B. durch ständige Zirkulation bei einer Temperatur über 70°C). Darüber hinaus muss Wasser für Injektionszwecke durch Destillation oder durch einen der Destillation gleichwertigen Reinigungsprozess wie Umkehrosmose in Verbindung mit anderen geeigneten Techniken wie Elektrodeionisation (EDI), Ultrafiltration oder Nanofiltration herstellt werden.

V.2.5. Sind Speichertanks mit Wasser für Injektionszwecke mit hydrophoben, bakterienzurückhaltenden Entlüftungsfiltern ausgestattet, dürfen die Filter keine Kontaminationsquelle darstellen, und vor der Installation und nach dem Gebrauch muss der Filter auf Unversehrtheit geprüft werden. Um die Bildung von Kondenswasser auf dem Filter zu verhindern (z.B. durch Erhitzen), müssen Kontrollen vorgesehen werden.

V.2.6. Um das Risiko der Bildung von Biofilmen möglichst gering zu halten, müssen die Sterilisation, Desinfektion oder Regeneration von Wassersystemen nach einem festgelegten Zeitplan sowie als Abhilfemaßnahme nach der Überschreitung von Grenzwerten oder Spezifikationen durchgeführt werden. Werden Chemikalien zur Desinfektion eines Wassersystems verwendet, muss anschließend ein validiertes Spülverfahren durchgeführt werden. Das Wasser muss nach der Desinfektion/Regeneration zusätzlich geprüft werden. Die Ergebnisse der chemischen Prüfung müssen vor der Wiederinbetriebnahme des Wassersystems überprüft werden, und es muss sichergestellt werden, dass die mikrobiologischen/Endotoxinergebnisse innerhalb der Spezifikationen liegen, bevor Chargen, die mit Wasser aus dem System hergestellt wurden, für die Zertifizierung/Freigabe in Betracht kommen.

V.2.7. Wassersysteme müssen regelmäßig chemisch und mikrobiologisch überwacht werden, um sicherzustellen, dass das Wasser weiterhin den Anforderungen der Arzneibücher entspricht. Die Alarmschwellen müssen auf der Grundlage der Daten über die Erstqualifizierung festgelegt und anschließend regelmäßig auf der Grundlage der bei späteren Neuqualifizierungen, routinemäßigen Überwachungen und Untersuchungen gewonnenen Daten überprüft werden. Die Daten der kontinuierlichen Überwachung müssen überprüft werden, um negative Trends bei der Leistung des Systems zu ermitteln. Die Probenahmeprogramme müssen auf den Qualifizierungsdaten beruhen, wobei die möglichen ungünstigsten Probenahmestellen berücksichtigt werden müssen, um sicherzustellen, dass täglich mindestens eine repräsentative Probe des für die Herstellungsprozesse verwendeten Wassers entnommen wird; ferner müssen alle weiteren Anforderungen berücksichtigt werden, die gemäß der Strategie zur Kontaminationskontrolle erforderlich sein können. Um sicherzustellen, dass regelmäßig repräsentative Wasserproben für die Analyse entnommen werden, müssen in den Probenahmeprogrammen alle Abflüsse und Entnahmestellen in festgelegten Abständen erfasst werden.

V.2.8. Überschreitungen der Alarmschwellen müssen dokumentiert und überprüft werden, und es muss untersucht werden, ob es sich um ein einmaliges (isoliertes) Ereignis handelt oder ob die Ergebnisse auf einen negativen Trend oder eine Verschlechterung des Systems hindeuten. Jede Überschreitung von Aktionsgrenzen muss untersucht werden, um die wahrscheinliche(n) Ursache(n) und mögliche Auswirkungen auf die Produktqualität und die Herstellungsprozesse zu ermitteln.

V.2.9. Wasser für Injektionszwecke muss durch kontinuierliche Überwachungssysteme wie die Messung des Gesamtgehalts an organischem Kohlenstoff (TOC) und der Leitfähigkeit kontrolliert werden, da diese einen besseren Hinweis auf die Gesamtleistung des Systems geben können als einzelne Probenahmen. Die Position der Sensoren muss sich nach dem Risiko richten.

V.2.10. Das in der Produktion verwendete Wasser muss der aktuellen Monografie des einschlägigen Arzneibuchs entsprechen.

V.3. Dampf als direktes Sterilisationsmittel

V.3.1. Das Speisewasser für einen Reindampferzeuger muss entsprechend gereinigt werden. Reindampferzeuger müssen so ausgelegt, qualifiziert und betrieben werden, dass die Qualität des erzeugten Dampfes den festgelegten chemischen und Endotoxingehalten entspricht.

V.3.2. Dampf, der als direktes Sterilisationsmittel verwendet wird, muss von geeigneter Qualität sein und darf keine Zusatzstoffe in Mengen enthalten, die zu einer Kontamination des Produkts oder der Ausrüstung führen könnten. Bei Erzeugern, die Reindampf für die direkte Sterilisation von Materialien oder produktberührenden Oberflächen bereitstellen (z.B. poröse, feste Autoklav-Beladungen), muss das Dampfkondensat den Anforderungen der aktuellen Monografie für Wasser für Injektionszwecke des einschlägigen Arzneibuchs entsprechen (mikrobiologische Prüfungen sind für Dampfkondensat nicht vorgeschrieben). Es muss auch ein geeigneter Probenahmeplan vorhanden sein, um sicherzustellen, dass regelmäßig repräsentativer Reindampf für die Analyse gewonnen wird. Andere Aspekte der Qualität des für die Sterilisation verwendeten Reindampfes müssen regelmäßig anhand validierter Parameter bewertet werden, darunter - sofern nicht anders begründet - nichtkondensierbare Gase, Trockenheitswert (Trockenheitsfraktion) und Überhitzung.

V.4. Gase und Vakuumsysteme

V.4.1. Gase, die in direkten Kontakt mit dem Produkt oder den Oberflächen des Primärbehältnisses kommen, müssen eine geeignete chemische, partikuläre und mikrobiologische Qualität aufweisen. Alle relevanten Parameter, einschließlich des Öl- und Wassergehalts, müssen unter Berücksichtigung der Verwendung und der Art des Gases sowie der Auslegung des Gaserzeugungssystems festgelegt und gegebenenfalls der aktuellen Monografie des einschlägigen Arzneibuchs oder den produktspezifischen Qualitätsanforderungen entsprechen.

V.4.2. Gase, die in aseptischen Prozessen verwendet werden, müssen an der Verwendungsstelle durch einen Sterilfilter 13 (mit einer Nennporengröße von maximal 0,22 μm) gefiltert werden. Wird der Filter chargenweise (z.B. zur Filtration von Gas, das zur Überlagerung aseptisch abgefüllter Produkte verwendet wird) oder als Entlüftungsfilter für Produktbehälter verwendet, müssen die Ergebnisse der Prüfung auf Unversehrtheit im Rahmen des Chargenzertifizierungs-/-freigabeverfahrens überprüft werden. Alle Übertragungsleitungen oder -rohre, die sich hinter dem Endsterilfilter befinden, müssen sterilisiert werden. Werden im Prozess Gase verwendet, muss an der Verwendungsstelle regelmäßig eine mikrobiologische Überwachung des Gases durchgeführt werden.

V.4.3. Wenn ein Rückfluss aus Vakuum- oder Drucksystemen ein mögliches Risiko für das Produkt darstellt, müssen Mechanismen vorgesehen werden, die einen Rückfluss verhindern, wenn das Vakuum- oder Drucksystem abgeschaltet wird.

V.5. Heiz-, Kühl- und Hydrauliksysteme

V.5.1. Wichtige Ausrüstungsteile von Hydraulik-, Heiz- und Kühlsystemen müssen sich nach Möglichkeit außerhalb des Abfüllraums befinden. Es müssen geeignete Kontrollen vorgesehen werden, um Flüssigkeitsaustritt oder Kreuzkontaminationen im Zusammenhang mit den Systemflüssigkeiten zu verhindern.

V.5.2. Es müssen geeignete Systeme eingerichtet werden, um sicherzustellen, dass Leckagen aus diesen Systemen, die ein Risiko für das Produkt darstellen könnten, erkannt werden (z.B. ein Leckage-Anzeigesystem).

Abschnitt VI
Personal

VI.1. Der Hersteller muss sicherstellen, dass ausreichend Personal vorhanden ist, das mit Blick auf die Herstellung und Prüfung steriler Produkte sowie alle spezifischen Herstellungstechnologien, die bei den Herstellungsvorgängen am Standort zum Einsatz kommen, entsprechend qualifiziert, geschult und erfahren ist.

VI.2. In Reinräumen darf nur die erforderliche Mindestanzahl an Personal anwesend sein. Die Höchstzahl an Bedienungspersonal in Reinräumen muss festgelegt und dokumentiert werden. Bei Tätigkeiten wie der Erstqualifizierung und der Simulation des aseptischen Prozesses muss die Höchstzahl an Bedienungspersonal, das im Reinraum anwesend sein darf, angemessen berücksichtigt werden, damit die Sterilitätssicherheit nicht beeinträchtigt wird.

VI.3. Das gesamte Personal, einschließlich des Personals, das Reinigungs-, Wartungs- und Überwachungsaufgaben wahrnimmt, und des Personals mit Zugang zu Reinräumen, muss regelmäßig in den für die Herstellung steriler Produkte/aseptische Herstellung relevanten Aspekten geschult werden, unter anderem in Bezug auf Kleidung, die Grundlagen der Mikrobiologie und Hygiene, mit besonderem Schwerpunkt auf Reinraumverfahren, Kontaminationskontrolle, aseptischen Techniken und dem Schutz steriler Produkte (für Bedienungspersonal, das Reinräume der Klasse B betritt und/oder in Reinräumen der Klasse a tätig ist) sowie den möglichen Folgen für die behandelten Tiere, wenn das Produkt nicht steril ist oder die erforderlichen Qualitätsspezifikationen nicht erfüllt. Der Umfang der Schulung muss sich nach der Kritikalität der Funktion und dem Bereich, in dem das Personal tätig ist, richten.

VI.4. Personal, das Zugang zu Bereichen der Klassen a und B hat, muss hinsichtlich aseptischer Kleidung und aseptischen Verhaltens geschult werden. Die Einhaltung der Vorschriften für aseptische Kleidung ist vor Aufnahme der Tätigkeit durch eine Bewertung zu bestätigen und muss regelmäßig (mindestens einmal jährlich) erneut bewertet werden. Der Bewertungsprozess muss sowohl eine visuelle als auch eine mikrobiologische Bewertung (an Überwachungsstellen wie behandschuhten Fingern, Unterarmen, Brust und Kopfbedeckung (Gesichtsmaske/Stirn)) umfassen.

VI.5. Der unbeaufsichtigte Zugang zu Bereichen der Klassen a und B, in denen aseptische Arbeitsvorgänge durchgeführt werden oder durchgeführt werden sollen, muss auf entsprechend qualifiziertes Personal beschränkt werden, das die Bewertung hinsichtlich der Kleidung bestanden und an einer erfolgreichen Simulation des aseptischen Prozesses teilgenommen hat.

Nichtqualifiziertes Personal darf Reinräume der Klasse B oder Klasse a während des Betriebs nicht betreten. Sofern in Ausnahmefällen erforderlich, muss der Hersteller schriftliche Verfahren festlegen, in denen beschrieben ist, wie nichtqualifiziertes Personal Zugang in die Bereiche der Klassen B und a erhalten kann. Eine vom Hersteller befugte Person muss das nichtqualifizierte Personal während seiner Tätigkeiten beaufsichtigen und die Auswirkungen dieser Tätigkeiten auf die Reinheit des Bereichs beurteilen. Der Zugang dieser Personen muss überprüft und protokolliert werden.

VI.6. Für den Ausschluss von Personal auf der Grundlage einer laufenden Bewertung und/oder der Feststellung einer negativen Entwicklung im Rahmen des Personalüberwachungsprogramms und/oder nach Beteiligung an einer fehlgeschlagenen Simulation eines aseptischen Prozesses muss ein entsprechender Prozess eingeführt werden. Nach dem Ausschluss müssen eine erneute Schulung und eine erneute Qualifizierung durchgeführt werden, bevor das Bedienungspersonal wieder an aseptischen Verfahren beteiligt werden darf. Für Bedienungspersonal, das Reinräume der Klasse B betritt oder in Reinräumen der Klasse a Eingriffe vornimmt, wird empfohlen, dass die erneute Qualifizierung die Teilnahme an einer erfolgreichen Simulation des aseptischen Prozesses umfasst.

VI.7. Ein hoher Standard an persönlicher Hygiene und Sauberkeit ist unerlässlich. Wenn vom zuständigen Personal ein Gesundheitszustand gemeldet wird, der eine unzulässige mikrobielle Gefahr darstellen kann, oder wenn ein solcher Zustand anderweitig erkennbar wird, muss der Zugang zum Reinraum untersagt werden. Der Gesundheitszustand und die Maßnahmen, die in Bezug auf Personal zu ergreifen sind, das eine unzumutbare mikrobiologische Gefahr verursachen kann, muss in einschlägigen Verfahren dokumentiert werden.

VI.8. Personal, das mit der Handhabung/Verarbeitung von Materialien menschlichen/tierischen Ursprungs oder von Kulturen von Mikroorganismen, die nicht im aktuellen Herstellungsprozess verwendet werden, oder mit anderen Tätigkeiten befasst ist, die sich negativ auf die Qualität auswirken können (z.B. mikrobielle Kontamination), darf Reinraumbereiche nur betreten, wenn klar definierte und wirksame Dekontaminations- und Zugangsverfahren eingehalten und dokumentiert werden.

VI.9. Armbanduhren, Make-up, Schmuck, andere persönliche Gegenstände wie Mobiltelefone und alle anderen nicht unbedingt erforderlichen Gegenstände dürfen in Reinraumbereichen nicht gestattet sein. Elektronische Geräte, die in Reinräumen verwendet werden, z.B. Mobiltelefone und tablets, die vom Hersteller ausschließlich für die Verwendung in Reinräumen bereitgestellt werden, können zulässig sein, wenn sie so ausgeführt sind, dass sie entsprechend der Klasse, in der sie verwendet werden, gereinigt und desinfiziert werden können. Die Verwendung und Desinfektion solcher Geräte muss in der Strategie zur Kontaminationskontrolle enthalten sein.

VI.10. Das Anlegen der Kleidung für den Reinraum und das Händewaschen müssen nach schriftlichen Verfahren erfolgen, um die Kontamination der für Reinräume bestimmten Kleidung und/oder die Einbringung von Verunreinigungen in die Reinraumbereiche möglichst gering zu halten.

VI.11. Die Kleidung und ihre Qualität müssen für den Prozess und die Reinheitsklasse des Arbeitsbereichs geeignet sein. Sie muss so getragen werden, dass das Produkt vor Kontamination geschützt ist. Wenn die erforderliche Art der Kleidung das Bedienungspersonal vor dem Produkt schützen muss, muss auch sichergestellt werden, dass der Schutz des Produkts vor Kontamination nicht beeinträchtigt wird.

Die Kleidung muss unmittelbar vor und nach dem Anziehen auf Reinheit und Unversehrtheit überprüft werden. Die Unversehrtheit der Kleidung muss auch beim Verlassen des Raums überprüft werden. Vor der Verwendung von sterilisierter Kleidung und Augenschutz muss überprüft werden, ob diese einem Sterilisationsprozess unterzogen wurden, ob die vorgeschriebene Haltezeit eingehalten wurde und ob die Verpackung nicht manipuliert wurde. Wiederverwendbare Kleidung (einschließlich Augenschutz) muss bei Feststellung von Beschädigungen oder in einer in Qualifizierungsstudien festgelegten Häufigkeit ersetzt werden. Bei der Qualifizierung von Kleidung müssen alle erforderlichen Anforderungen an die Prüfung von Kleidung berücksichtigt werden, einschließlich Schäden, die bei einer Sichtprüfung allein nicht festgestellt werden können.

VI.12. Nachfolgend wird die in den einzelnen Reinheitsklassen erforderliche Kleidung beschrieben:

  1. Klasse B (einschließlich Zugang/Eingriffe in Klasse A):
  2. Klasse C:
  3. Klasse D:

VI.13. Das Anlegen von Reinraumkleidung muss in Umkleideräumen mit einer angemessenen Reinheitsklasse erfolgen, um die Reinheit der Kleidung zu gewährleisten. Straßenkleidung, einschließlich Socken (ausgenommen persönliche Unterwäsche), darf nicht in Umkleideräume gebracht werden, die unmittelbar zu Bereichen der Klassen B und C führen. Darüber hinaus müssen vor dem Betreten der Umkleideräume für die Klassen B und C einteilige oder zweiteilige Schutzhosenanzüge, die Arme und Beine vollständig bedecken, sowie Schutzsocken, die die Füße bedecken, getragen werden. Schutzanzüge und -socken dürfen keine Kontaminationsgefahr für den Umkleidebereich oder die Prozesse darstellen.

VI.14. Jedes Mitglied des Bedienungspersonals, das Bereiche der Klasse B oder a betritt, muss bei jedem Betreten saubere, sterilisierte Schutzkleidung (einschließlich Augenschutz und Masken) in geeigneter Größe anlegen. Die maximale Tragedauer der sterilisierten Kleidung vor dem Wechseln während einer Schicht muss im Rahmen der Qualifizierung der Kleidung festgelegt werden.

VI.15. Handschuhe müssen während der Arbeitsvorgänge regelmäßig desinfiziert werden. Kleidung und Handschuhe müssen unverzüglich gewechselt werden, wenn sie beschädigt sind und das Risiko einer Produktkontamination besteht.

VI.16. Wiederverwendbare Kleidung für den Reinraumbereich muss in einer von den Produktionsvorgängen ausreichend getrennten Wascheinrichtung gereinigt werden, wobei ein qualifizierter Prozess angewendet werden muss, bei dem sichergestellt ist, dass die Kleidung während des wiederholten Waschvorgangs nicht beschädigt oder durch Fasern oder Partikel kontaminiert wird. Die Wascheinrichtungen dürfen kein Risiko einer Kontamination oder Kreuzkontamination darstellen. Nach dem Waschen und vor dem Verpacken muss die Kleidung visuell auf Beschädigungen und äußere Sauberkeit überprüft werden. Die Prozesse zum Umgang mit Kleidung müssen im Rahmen des Programms zur Qualifizierung der Kleidung festgelegt werden und eine Höchstzahl von Wasch- und Sterilisationszyklen umfassen.

VI.17. Tätigkeiten in Reinraumbereichen, die für die Produktionsprozesse nicht kritisch sind, müssen auf ein Minimum beschränkt werden, insbesondere während aseptischer Arbeitsvorgänge. Um ein übermäßiges Abgeben von Partikeln und Organismen zu vermeiden, muss sich das Personal langsam, kontrolliert und methodisch bewegen. Bedienungspersonal, das aseptische Arbeitsvorgänge ausführt, muss sich jederzeit an die Regeln der aseptischen Technik halten, um Änderungen der Luftströme zu vermeiden, durch die Luft mit geringerer Qualität in die kritische Zone gelangen könnte. Darüber hinaus müssen Bewegungen in der Nähe der kritischen Zone beschränkt und eine Behinderung des unidirektionalen Luftstroms (Erstluft) vermieden werden.

Abschnitt VII
Produktion und spezifische Technologien

VII.1. Endsterilisierte Produkte 14

VII.1.1. Die Zubereitung der Bestandteile und Materialien muss mindestens in einem Reinraum der Klasse D erfolgen, um das Risiko einer Kontamination mit Mikroorganismen, Endotoxinen/Pyrogenen und Partikeln zu begrenzen, damit das Produkt für die Sterilisation geeignet ist. Bei Produkten, die ein hohes oder ungewöhnliches Risiko einer Kontamination durch Mikroorganismen aufweisen (z.B. weil sie das Wachstum der Mikroorganismen aktiv fördern, oder vor der Abfüllung lange Zeit aufbewahrt werden müssen oder nicht vorwiegend in geschlossenen Behältern hergestellt werden), muss die Zubereitung mindestens in einer Umgebung der Klasse C erfolgen. Die Zubereitung von Salben, Cremes, Suspensionen und Emulsionen muss vor der Endsterilisation ebenfalls mindestens in einer Umgebung der Klasse C erfolgen.

Abweichend von der vorstehend vorgesehenen Umgebung der Klasse C kann die Zubereitung von endsterilisierten Produkten in Ausnahmefällen, z.B. wenn bei dem Herstellungsprozess Pulver/Staub entsteht, der mit angemessenen Mitteln nicht verhindert werden kann, in einer Umgebung der Klasse D erfolgen. Für die Anwendung der Klasse D in diesem Ausnahmefall muss der Hersteller eine Risikobewertung durchführen und geeignete Maßnahmen ergreifen, um sicherzustellen, dass die Qualität des Produkts nicht beeinträchtigt wird. Dies muss im Rahmen der Strategie zur Kontaminationskontrolle dokumentiert werden.

VII.1.2. Primäre Verpackungsbehältnisse und deren Bestandteile müssen nach validierten Prozessen gereinigt werden, um sicherzustellen, dass die Kontamination mit Partikeln und Endotoxinen/Pyrogenen und die mikrobiologische Grundbelastung angemessen kontrolliert werden.

VII.1.3. Die Abfüllung von Produkten zur Endsterilisation muss mindestens in einer Umgebung der Klasse C durchgeführt werden. Wenn das Produkt jedoch ein ungewöhnliches Risiko für eine umgebungsbedingte Kontamination aufweist (z.B. weil der Abfüllvorgang langsam ist oder weithalsige Behältnisse verwendet werden bzw. das Produkt notwendigerweise für mehr als einige Sekunden vor dem Verschließen exponiert ist), muss das Produkt in einem Bereich der Klasse a mit mindestens einer Umgebung der Klasse C abgefüllt werden, es sei denn, es werden zusätzliche Maßnahmen ergriffen, um sicherzustellen, dass die Qualität des Produkts nicht beeinträchtigt wird; in diesem Fall muss der Abfüllvorgang mindestens in einer Umgebung der Klasse D erfolgen.

VII.1.4. Um die mikrobiologische Grundbelastung und den Gehalt an Partikeln vor dem Abfüllen in das Endproduktbehältnis zu verringern, muss die Verarbeitung der Bulklösung nach Möglichkeit einen Filtrationsschritt mit einem Mikroorganismen zurückhaltenden Filter umfassen, und es muss eine maximale Zeitspanne zwischen der Zubereitung und dem Abfüllen festgelegt werden.

VII.1.5. Beispiele für die in den verschiedenen Klassen durchzuführenden Arbeitsvorgänge sind in Tabelle 3 enthalten.

Tabelle 3: Beispiele von Arbeitsvorgängen und Klassen für endsterilisierte Zubereitungs- und Verarbeitungsvorgänge

Klasse A Abfüllen von Produkten bei ungewöhnlichem/hohem Risiko einer mikrobiellen Kontamination, es sei denn, eine niedrigere Klasse kann gemäß Abschnitt VII.1.3 begründet werden.
Klasse C Zubereitung von Lösungen bei ungewöhnlichem/hohem Risiko einer mikrobiellen Kontamination, es sei denn, Klasse D kann gemäß Abschnitt VII.1.1 Unterabsatz 2 begründet werden.
Abfüllen von Produkten (außer wenn Klasse a erforderlich ist), es sei denn, Klasse D kann gemäß Abschnitt VII.1.3 begründet werden.
Klasse D Zubereitung von Lösungen und Bestandteilen für die anschließende Abfüllung.

VII.2. Aseptische Zubereitung und Verarbeitung

VII.2.1. Der aseptische Prozess muss im Rahmen der Strategie zur Kontaminationskontrolle dokumentiert werden. Insbesondere müssen die mit dem aseptischen Prozess verbundenen Risiken und alle damit verbundenen Anforderungen ermittelt und bewertet werden, und es müssen geeignete Kontrollen festgelegt werden, einschließlich der Akzeptanzkriterien für diese Kontrollen, der Anforderungen an die Überwachung und die Überprüfung ihrer Wirksamkeit. Die Methoden und Verfahren zur Kontrolle dieser Risiken müssen klar beschrieben und umgesetzt werden. Akzeptierte Restrisiken müssen förmlich dokumentiert werden.

VII.2.2. Vorsichtsmaßnahmen zur Minimierung der Kontamination mit Mikroorganismen, Endotoxinen/Pyrogenen und Partikeln am Standort müssen in der Strategie zur Kontaminationskontrolle festgelegt und während der Vorbereitung der aseptischen Umgebung, in allen Verarbeitungsstufen (einschließlich der Stufen vor und nach der Sterilisation des Bulkprodukts) und bis zur Versiegelung des Produkts in seinem Endbehältnis durchgeführt werden. Materialien, die Partikel und Fasern abgeben können, dürfen in Reinräumen möglichst wenig verwendet werden.

VII.2.3. Soweit möglich, müssen RABS, Isolatoren oder andere Systeme verwendet werden, um kritische Eingriffe 15 in einen Bereich der Klasse a zu reduzieren und das Kontaminationsrisiko so gering wie möglich zu halten. Robotik und Prozessautomatisierung können ebenfalls in Betracht gezogen werden, um direkte kritische Eingriffe durch Menschen zu vermeiden (z.B. Trockenwärmetunnel, automatische Beladung von Gefriertrocknern, Sterilisation an Ort und Stelle).

VII.2.4. Beispiele für die in den verschiedenen Umgebungsklassen durchzuführenden Arbeitsvorgänge sind in Tabelle 4 enthalten.

Tabelle 4: Beispiele von Arbeitsvorgängen und Klassen für aseptische Zubereitungs- und Verarbeitungsvorgänge

Klasse A
  • Aseptische Montage der Abfüllausrüstung.
  • Verbindungen, die unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden (bei denen sterilisierte Produktkontaktflächen exponiert sind) und sich hinter dem Endsterilfilter befinden. Diese Verbindungen müssen nach Möglichkeit durch Dampfsterilisation sterilisiert werden.
  • Aseptisches Mischen.
  • Auffüllen von sterilem Bulkprodukt, Behältnissen und Verschlüssen.
  • Entfernung und Abkühlung von ungeschützten (z.B. unverpackten) Gegenständen aus Sterilisatoren.
  • Bereitstellung und Transport von sterilen Bestandteilen der primären Verpackung in der aseptischen Abfülllinie, solange diese nicht umhüllt sind.
  • Aseptische Abfüllung, Versiegelung von Behältnissen wie Ampullen, Verschluss von Fläschchen, Transfer von offenen oder teilweise verschlossenen Fläschchen.
  • Beladen eines Gefriertrockners.
Klasse B
  • Hintergrundunterstützung für Klasse a (wenn nicht in einem Isolator).
  • Transport oder Bereitstellung von Ausrüstung, Bestandteilen und Hilfsmitteln, die in Klasse a eingebracht werden sollen, bei gleichzeitigem Schutz vor der Umgebung.
Klasse C
  • Zubereitung von zu filternden Lösungen einschließlich Probenahme und Abgabe.
Klasse D
  • Reinigung der Ausrüstung.
  • Handhabung von Bestandteilen, Ausrüstung und Zubehör nach der Reinigung.
  • Montage von gereinigten Bestandteilen, Ausrüstung und Zubehör unter HEPA-gefiltertem Luftstrom vor der Sterilisation.
  • Montage von geschlossenen und sterilisierten Einwegsystemen unter Verwendung von intrinsisch sterilen Verbindungsvorrichtungen1.
1) Für die Zwecke dieses Anhangs bezeichnet der Ausdruck "intrinsisch sterile Verbindungsvorrichtung" eine Vorrichtung, die das Kontaminationsrisiko während des Verbindungsvorgangs verringert; sie kann mechanisch oder durch Verschmelzen versiegelt sein.

VII.2.5. Bei Produkten, deren Endformulierung nicht gefiltert werden kann, gelten folgende Maßnahmen als geeignet:

VII.2.6. Das Auspacken, Zusammenbauen und Vorbereiten der sterilisierten Ausrüstungsteile, Bestandteile und Hilfsmittel, die direkt oder indirekt mit dem Produkt in Berührung kommen, muss als aseptischer Prozess behandelt und in Klasse a mit einem Hintergrund der Klasse B durchgeführt werden. Die Einrichtung der Abfülllinie und die Abfüllung des Produkts müssen als aseptischer Prozess behandelt und in Klasse a mit einem Hintergrund der Klasse B durchgeführt werden. Wird ein Isolator verwendet, muss der Hintergrund den Anforderungen von Abschnitt III.3.3 dieses Anhangs entsprechen.

VII.2.7. Die Zubereitung und Abfüllung von Produkten wie Salben, Cremes, Suspensionen und Emulsionen müssen in Klasse a mit einem Hintergrund der Klasse B erfolgen, wenn das Produkt und die Bestandteile der Umgebung ausgesetzt sind und das Produkt anschließend nicht (über einen Sterilfilter) gefiltert oder endsterilisiert wird. Bei Verwendung eines Isolators oder RABS muss der Hintergrund den Anforderungen in Abschnitt III.3.3 dieses Anhangs entsprechen.

VII.2.8. Aseptische Verbindungen müssen in Klasse a mit einem Hintergrund der Klasse B hergestellt werden, es sei denn, sie werden anschließend an Ort und Stelle sterilisiert oder mit intrinsisch sterilen Verbindungsvorrichtungen hergestellt, bei der mögliche unmittelbare umgebungsbedingte Kontaminationen möglichst gering sind. Intrinsisch sterile Verbindungsvorrichtungen müssen so ausgelegt werden, dass das Kontaminationsrisiko möglichst gering ist. Wird ein Isolator verwendet, muss der Hintergrund den Anforderungen von Abschnitt III.3.3 dieses Anhangs entsprechen.

Aseptische Verbindungen müssen angemessen bewertet und ihre Wirksamkeit überprüft werden.

VII.2.9. Aseptische Vorgänge (einschließlich nichtintrinsischer steriler Verbindungsvorrichtungen) müssen durch die Anwendung technischer Konstruktionslösungen wie vormontierte und sterilisierte Ausrüstung auf ein Minimum reduziert werden. Produktberührende Rohrleitungen und Ausrüstung müssen nach Möglichkeit an Ort und Stelle vormontiert und sterilisiert werden.

VII.2.10. Es muss eine Liste zulässiger und qualifizierter Eingriffe - sowohl inhärente 16 als auch korrigierende - die während der Produktion vorkommen können, erstellt werden. Die Art der inhärenten und korrigierenden Eingriffe und deren Durchführungsweise müssen zunächst nach den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements und dem Ergebnis der Simulation des aseptischen Prozesses bewertet und auf dem neuesten Stand gehalten werden.

Eingriffe müssen sorgfältig geplant werden, um sicherzustellen, dass das Risiko einer Kontamination der Umgebung, des Prozesses und des Produkts wirksam minimiert wird, wobei auch Auswirkungen auf Luftströme und kritische Oberflächen 17 sowie auf Produkte berücksichtigt werden müssen. Soweit möglich müssen technische Lösungen angewendet werden, um das Eingreifen des Bedienungspersonals während des Eingriffs so gering wie möglich zu halten. Die Regeln aseptischer Techniken müssen jederzeit eingehalten werden, einschließlich der Verwendung steriler Werkzeuge für Handhabungen.

Nichtgenehmigte/nichtqualifizierte Eingriffe dürfen nur in Ausnahmefällen unter gebührender Berücksichtigung der mit dem Eingriff verbundenen Risiken und mit Genehmigung der Qualitätssicherungsabteilung durchgeführt werden. Darüber hinaus müssen die Einzelheiten des durchgeführten Eingriffs aufgezeichnet, von der Qualitätssicherungsabteilung gründlich bewertet und bei der Freigabe der Charge gebührend berücksichtigt werden.

VII.2.11. Eingriffe und Unterbrechungen müssen in den Chargenprotokollen dokumentiert werden. Jede Unterbrechung oder jeder Eingriff an einer Produktionslinie muss in den Chargenprotokollen unter Angabe des Zeitpunkts, der Dauer des Ereignisses und des beteiligten Bedienungspersonals ausreichend dokumentiert werden.

VII.2.12. Die Dauer jedes einzelnen Schrittes der aseptischen Zubereitung und Verarbeitung muss möglichst kurz gehalten werden, und es müssen validierte Höchstzeiträume festgelegt werden, darunter:

VII.2.13. Aseptische Arbeitsgänge (einschließlich der Simulation des aseptischen Prozesses) müssen regelmäßig von Personal mit spezifischen Fachkenntnissen in der aseptischen Verarbeitung überwacht werden, um die ordnungsgemäße Durchführung der Arbeitsgänge, einschließlich des Verhaltens des Bedienungspersonals im Reinraum, zu überprüfen und gegebenenfalls festgestellte unsachgemäße Praktiken zu beseitigen.

VII.3. Fertigstellungstätigkeiten

VII.3.1. Offene primäre Verpackungsbehältnisse müssen unter Bedingungen der Klasse a mit dem für die Technologie geeigneten Hintergrund gemäß Abschnitt III.3.3 aufbewahrt werden. Für teilweise verschlossene Fläschchen oder vorgefüllte Spritzen gelten zusätzlich die in Abschnitt VII.7.6 aufgeführten Anforderungen.

VII.3.2. Endbehältnisse müssen nach geeigneten validierten Methoden verschlossen werden.

VII.3.3. Wenn Endbehältnisse durch Verschmelzen verschlossen werden, z.B. Blow-Fill-Seal-Einheiten, Form-Fill-Seal-Einheiten, kleine und große parenterale Beutel, Glas- oder Kunststoffampullen, müssen die kritischen Parameter und Variablen, die die Unversehrtheit der Versiegelung beeinflussen, festgelegt und während der Arbeitsvorgänge wirksam kontrolliert und überwacht werden.

Glasampullen, Blow-Fill-Seal-Einheiten und kleine Behältnisse (≤ 100 ml), die durch Verschmelzen verschlossen werden, müssen einer Prüfung auf 100%ige Unversehrtheit nach validierten Methoden unterzogen werden. Bei großen Behältnissen (> 100 ml), die durch Verschmelzen verschlossen werden, kann eine reduzierte Probenahme in wissenschaftlich begründeten Fällen und auf der Grundlage von Daten, die die Beständigkeit des bestehenden Prozesses und ein hohes Maß an Prozesskontrolle belegen, zulässig sein. Eine Sichtprüfung ist als Methode zur Prüfung der Unversehrtheit nicht zulässig.

VII.3.4. Es müssen Proben von Produkten, bei denen andere Systeme als Verschmelzen verwendet werden, entnommen und anhand validierter Methoden auf ihre Unversehrtheit geprüft werden. Die Häufigkeit der Prüfungen muss auf der Grundlage der Kenntnisse und Erfahrungen hinsichtlich der verwendeten Behältnisse und Verschlusssysteme festgelegt werden. Der Probenahmeplan muss wissenschaftlich begründet sein und auf Informationen wie dem Management des Lieferanten, den Spezifikationen der Verpackungsbestandteile und den Prozesskenntnissen beruhen.

VII.3.5. Unter Vakuum versiegelte Behältnisse müssen nach einer vorab festgelegten Zeit vor der Zertifizierung/Freigabe und während der Haltbarkeitsdauer darauf geprüft werden, ob das Vakuum noch besteht.

VII.3.6. Bei der Validierung der Unversehrtheit des Verschlusses von Behältnissen müssen alle Transport- oder Versandanforderungen berücksichtigt werden, die sich negativ auf die Unversehrtheit des Behältnisses auswirken können (z.B. durch Druckabfall oder extreme Temperaturen).

VII.3.7. Da durch die zum Verbördeln von Fläschchenkappen verwendete Ausrüstung große Mengen nichtlebensfähiger Partikel entstehen können, müssen Maßnahmen zur Verhinderung einer Partikelkontamination getroffen werden, z.B. die Aufstellung der Ausrüstung an einem physisch getrennten Arbeitsplatz mit ausreichender Luftabsaugung.

VII.3.8. Das Verschließen von Fläschchen mit aseptisch abgefüllten Produkten kann als aseptischer Prozess unter Verwendung sterilisierter Kappen oder als reiner Prozess außerhalb des aseptischen Verarbeitungsbereichs erfolgen. Bei der letztgenannten Möglichkeit müssen die Fläschchen unter Bedingungen der Klasse a geschützt werden, bis sie den aseptischen Verarbeitungsbereich verlassen; danach müssen die verschlossenen Fläschchen durch eine Luftversorgung der Klasse a 18 geschützt werden, bis die Kappe verbördelt ist. Die unterstützende Hintergrundumgebung mit Luftversorgung der Klasse a muss mindestens die Anforderungen der Klasse D erfüllen.

Wenn das Verschließen mit Kappe manuell erfolgt, muss es unter Bedingungen der Klasse a entweder in einem entsprechend ausgelegten Isolator oder in Klasse a mit einem Hintergrund der Klasse B durchgeführt werden.

VII.3.9. Wenn das Verschließen eines aseptisch abgefüllten Produkts mit Kappe als reiner Prozess mit Luftversorgung der Klasse a durchgeführt wird, müssen Fläschchen mit fehlenden oder nicht richtig sitzenden Stopfen vor dem Verschließen mit Kappe aussortiert werden. Für die Erkennung der Stopfenhöhe müssen angemessen qualifizierte, automatisierte Methoden bestehen.

VII.3.10. Wenn an der Kappenstation menschliches Eingreifen erforderlich ist, müssen geeignete technische und organisatorische Maßnahmen getroffen werden, um einen direkten Kontakt mit den Fläschchen zu verhindern und Kontaminationen möglichst gering zu halten. RABS und Isolatoren können dazu beitragen, die erforderlichen Bedingungen zu gewährleisten.

VII.3.11. Alle abgefüllten Behältnisse mit Parenteralia müssen einzeln auf Fremdkontamination oder sonstige Mängel geprüft werden. Während der Qualifizierung und auf der Grundlage von Risiken und historischen Erkenntnissen muss eine Klassifizierung der Mängel einschließlich der Kritikalität durchgeführt werden. Zu den zu berücksichtigenden Faktoren zählen unter anderem die möglichen Auswirkungen des Mangels auf das behandelte Tier und den Verabreichungsweg. Es muss eine Mängelbibliothek angelegt werden, in der alle bekannten Arten von Mängeln erfasst werden und die für die Schulung des Produktions- und Qualitätssicherungspersonals verwendet wird.

Kritische Mängel müssen im Voraus und nicht erst bei der nachträglichen Probenentnahme und Prüfung zulässiger Behältnisse ermittelt werden. Jeder nachträglich festgestellte kritische Mangel muss untersucht werden, da dies ein Hinweis auf ein mögliches Versagen des ursprünglichen Inspektionsverfahrens ist.

Chargen, die im Vergleich zu der für den Prozess üblichen Zahl von Mängeln (auf der Grundlage von Routine- und Trenddaten) ungewöhnlich viele Mängel aufweisen, müssen untersucht werden.

VII.3.12. Bei manuellen Inspektionen muss für geeignete und kontrollierte Bedingungen hinsichtlich Beleuchtung und Hintergrund gesorgt werden. Die Häufigkeit der Inspektion muss angemessen kontrolliert und qualifiziert werden. Das Inspektionspersonal muss mindestens einmal jährlich eine Qualifizierung für die Sichtprüfung durchlaufen (unter Verwendung von Sehhilfen, sofern diese normalerweise getragen werden). Die Qualifizierung muss anhand geeigneter Proben aus der Mängelbibliothek des Herstellers unter Berücksichtigung von Worst-Case-Szenarien (z.B. Inspektionszeit, Geschwindigkeit der Fertigungslinie, wenn das Produkt über ein Fördersystem zum Bedienungspersonal transportiert wird, Größe der Behältnisse oder Ermüdung) durchgeführt werden und muss auch Sehtests umfassen. Die Arbeitsbedingungen müssen so beschaffen sein, dass Ablenkungen vermieden werden, und um die Ermüdung des Bedienungspersonals möglichst zu verhindern, müssen häufig Pausen von angemessener Dauer eingelegt werden.

VII.3.13. Werden automatisierte Inspektionsmethoden angewendet, muss der Prozess validiert werden, um bekannte Mängel (die die Produktqualität oder -sicherheit beeinträchtigen können) zu erkennen. Die automatisierten Methoden müssen mindestens so leistungsfähig wie manuelle Inspektionsmethoden sein. Die Leistungsfähigkeit der Ausrüstung muss vor dem Start und in regelmäßigen Abständen über die gesamte Charge hinweg anhand repräsentativer Mängel überprüft werden.

VII.3.14. Die Ergebnisse der Inspektion müssen aufgezeichnet und die Art und Anzahl der Mängel erfasst werden. Die Zurückweisungsquoten für die verschiedenen Mängelarten müssen ebenfalls nach statistischen Grundsätzen erfasst werden. Bei negativen Trends müssen die Auswirkungen auf die auf dem Markt befindlichen Chargen bewertet werden.

VII.4. Sterilisation

VII.4.1. Allgemeine Anforderungen

VII.4.1.1. Fertigprodukte müssen nach Möglichkeit nach einem validierten und kontrollierten Sterilisationsprozess endsterilisiert werden, da dies eine größere Sterilitätssicherheit bietet als ein validierter und kontrollierter steriler Filtrationsprozess und/oder eine aseptische Verarbeitung. Ist eine Endsterilisation eines Produkts nicht möglich, muss eine terminale Hitzebehandlung nach der aseptischen Verarbeitung 19 in Verbindung mit einem aseptischen Prozess in Betracht gezogen werden, um eine verbesserte Sterilitätssicherheit zu gewährleisten.

VII.4.1.2. Die Auswahl, Auslegung und Anordnung der für die Sterilisation verwendeten Ausrüstung und des Zyklus/Programms müssen auf wissenschaftlichen Grundsätzen und Daten beruhen, die die Wiederholbarkeit und Zuverlässigkeit des Sterilisationsprozesses belegen. Alle Parameter müssen festgelegt, und kritische Parameter müssen kontrolliert, überwacht und aufgezeichnet werden.

VII.4.1.3. Alle Sterilisationsprozesse müssen validiert werden. Bei Validierungsstudien müssen die Zusammensetzung des Produkts, die Lagerbedingungen und die maximale Zeitspanne zwischen dem Beginn der Zubereitung eines zu sterilisierenden Produkts oder Materials und seiner Sterilisation berücksichtigt werden. Vor der Durchführung eines Sterilisationsprozesses muss dessen Eignung für das Produkt und die Ausrüstung sowie seine Wirksamkeit mit Blick auf die durchgängige Erreichung der gewünschten Sterilisationsbedingungen in allen Teilen jeder Art von zu behandelnder Beladung durch physikalische Messungen und gegebenenfalls durch biologische Indikatoren 20 validiert werden. Für eine wirksame Sterilisation muss der Prozess so ausgelegt werden, dass das gesamte Produkt sowie die Oberflächen der Ausrüstung und der Bestandteile der erforderlichen Behandlung unterzogen werden.

VII.4.1.4. Besondere Aufmerksamkeit ist dann geboten, wenn die angewandte Produktsterilisationsmethode nicht in der aktuellen Ausgabe des Arzneibuchs beschrieben ist oder wenn sie für ein Produkt verwendet wird, bei dem es sich nicht um eine einfache wässrige Lösung handelt. Die Methode der Wahl muss nach Möglichkeit Hitzesterilisation sein.

VII.4.1.5. Für alle Sterilisationsprozesse müssen validierte Beladungsmuster festgelegt werden, die regelmäßig überprüft werden müssen. Im Rahmen der Gesamtstrategie zur Validierung der Beladung müssen auch die maximale und minimale Beladung berücksichtigt werden.

VII.4.1.6. Die Validität des Sterilisationsprozesses muss in festgelegten Abständen auf der Grundlage des Risikos überprüft werden. Hitzesterilisationszyklen müssen mindestens einmal jährlich für Beladungsmuster neu validiert werden, die als Worst-Case-Szenarien gelten. Andere Beladungsmuster müssen mit einer angemessenen Häufigkeit validiert werden, die im Rahmen der Strategie zur Kontaminationskontrolle begründet werden muss.

VII.4.1.7. Für alle Sterilisationsprozesse müssen Routinebetriebsparameter festgelegt und eingehalten werden, z.B. physikalische Parameter und Beladungsmuster.

VII.4.1.8. Es müssen Mechanismen eingerichtet werden, um Sterilisationszyklen zu erkennen, die nicht den validierten Parametern entsprechen. Jede fehlgeschlagene Sterilisation oder Sterilisation, die vom validierten Prozess abweicht (z.B. längere oder kürzere Phasen wie Heizzyklen), muss untersucht werden.

VII.4.1.9. Geeignete biologische Indikatoren an entsprechenden Stellen müssen als zusätzliche Methode zur Unterstützung der Validierung des Sterilisationsprozesses in Betracht gezogen werden. Biologische Indikatoren müssen gemäß den Anweisungen des Herstellers gelagert und verwendet werden. Werden biologische Indikatoren zur Unterstützung der Validierung und/oder zur Überwachung eines Sterilisationsprozesses (z.B. mit Ethylenoxid) verwendet, müssen für jeden Sterilisationszyklus Positivkontrollen durchgeführt werden. Bei Verwendung biologischer Indikatoren müssen darüber hinaus strenge Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um eine Übertragung mikrobieller Kontamination auf den Herstellungs- oder andere Prüfprozesse zu verhindern. Die Ergebnisse biologischer Indikatoren allein können nicht dazu verwendet werden, andere kritische Parameter und Prozessgestaltungselemente außer Kraft zu setzen.

VII.4.1.10. Die Zuverlässigkeit biologischer Indikatoren ist wichtig. Die Lieferanten müssen daher qualifiziert sein, und die Transport- und Lagerbedingungen müssen kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass die Qualität nicht beeinträchtigt wird. Vor der Verwendung einer neuen Charge/eines neuen Loses biologischer Indikatoren müssen die Population, Reinheit und Identität des Indikatororganismus der Charge/des Loses überprüft werden. Für andere kritische Parameter, z.B. D-Wert 21, Z-Wert 22, kann in der Regel das vom qualifizierten Lieferanten ausgestellte Chargenzertifikat verwendet werden.

VII.4.1.11. Produkte, Ausrüstung und Bestandteile, die keinem Sterilisationsprozess unterzogen wurden, müssen durch geeignete Mittel deutlich von denjenigen unterschieden werden, die einem solchen Prozess unterzogen wurden. Ausrüstung wie Körbe oder tabletts, die zum Transport von Produkten verwendet werden, sowie andere Ausrüstungsteile und/oder Bestandteile müssen deutlich mit dem Produktnamen und der Chargennummer sowie einem Hinweis darauf, ob sie sterilisiert wurden oder nicht, gekennzeichnet (oder elektronisch verfolgt) werden. Es können gegebenenfalls Indikatoren wie Autoklavenbänder oder Bestrahlungsindikatoren verwendet werden, um anzuzeigen, ob eine Charge (oder eine Teilcharge, ein Bestandteil, ein Ausrüstungsteil) den Sterilisationsprozess durchlaufen hat. Es ist zu beachten, dass diese Indikatoren lediglich anzeigen, dass der Sterilisationsprozess stattgefunden hat, jedoch keinen Hinweis darauf geben, ob das Produkt steril ist oder das erforderliche Sterilitätssicherheitsniveau erreicht wurde.

VII.4.1.12. Für jeden Sterilisationsvorgang müssen Sterilisationsaufzeichnungen vorliegen. Jeder Zyklus muss eine eindeutige Kennung aufweisen. Diese Aufzeichnungen müssen überprüft und als Teil des Chargenzertifizierungs-/-freigabeverfahrens betrachtet werden.

VII.4.1.13. Materialien, Ausrüstung und Bestandteile müssen gegebenenfalls nach validierten Methoden sterilisiert werden, die für das jeweilige Material geeignet sind. Nach der Sterilisation muss ein geeigneter Schutz vorgesehen werden, um eine erneute Kontamination zu verhindern.

Wenn sterilisierte Gegenstände nicht unmittelbar nach der Sterilisation verwendet werden, müssen sie in einer entsprechend versiegelten Verpackung aufbewahrt werden, und es muss eine maximale Aufbewahrungsdauer festgelegt werden. In begründeten Fällen müssen Bestandteile, die mit mehreren sterilen Verpackungsschichten verpackt wurden, nicht in einem Reinraum gelagert werden, wenn die Unversehrtheit und die Beschaffenheit der sterilen Verpackung es ermöglichen, dass die Gegenstände während der Verbringung in die Klasse a durch das Bedienungspersonal problemlos desinfiziert werden können (z.B. durch Verwendung mehrerer steriler Abdeckungen, die bei jedem Transfer von einer niedrigeren in eine höhere Klasse entfernt werden können). Wenn der Schutz durch Einschließen in eine versiegelte Verpackung gewährleistet wird, muss dieser Verpackungsprozess vor der Sterilisation erfolgen.

VII.4.1.14. Für die Verbringung von sterilisierten Materialien, Ausrüstungsteilen, Bestandteilen und Hilfsmitteln in Bereiche der Klasse a müssen versiegelte Verpackungen unter Anwendung geeigneter validierter Verfahren (z.B. Schleusen oder Durchreichen) verwendet werden, wobei zusätzlich die Außenseite der versiegelten Verpackung desinfiziert werden muss. Auch die Nutzung der Rapid-Transfer-Port-Technologie 23 kommt in Betracht. Es muss nachgewiesen werden, dass die angewandten Methoden das mögliche Risiko einer Kontamination der Bereiche der Klassen a und B wirksam begrenzen; ebenso muss das Desinfektionsverfahren nachweislich jegliche Kontamination auf der Verpackung auf ein annehmbares Maß für den Transfer des Gegenstands in die Bereiche der Klassen B und a wirksam reduzieren.

VII.4.1.15. Werden Materialien, Ausrüstung, Bestandteile und Hilfsmittel in versiegelten Verpackungen oder Behältnissen sterilisiert, so muss die Verpackung dafür qualifiziert sein, das Risiko einer Partikel-, Mikroben-, Endotoxin-/Pyrogen- oder chemischen Kontamination zu minimieren, und sie muss mit der gewählten Sterilisationsmethode kompatibel sein. Der Prozess der Versiegelung der Verpackungen muss validiert werden. Bei der Validierung müssen die Unversehrtheit des Sterilbarrieresystems, die maximale Haltezeit vor der Sterilisation und die maximale Haltbarkeitsdauer der sterilisierten Gegenstände berücksichtigt werden. Die Unversehrtheit des Sterilbarrieresystems muss für jeden der sterilisierten Gegenstände vor der Verwendung überprüft werden.

VII.4.1.16. Für Materialien, Ausrüstung, Bestandteile und Hilfsmittel, die keine direkt oder indirekt produktberührenden Teile sind und die für eine aseptische Verarbeitung benötigt werden, aber nicht sterilisiert werden können, muss ein wirksamer und validierter Desinfektions- und Transferprozess eingerichtet werden. Diese Gegenstände müssen nach der Desinfektion geschützt werden, um eine erneute Kontamination zu verhindern. Diese Gegenstände sowie andere Gegenstände, die potenzielle Kontaminationswege darstellen, müssen in das Umgebungsüberwachungsprogramm aufgenommen werden.

VII.4.2. Sterilisation durch Hitze

VII.4.2.1. Jeder Hitzesterilisationszyklus muss elektronisch oder in Papierform unter Verwendung von Geräten mit geeigneter Genauigkeit und Präzision aufgezeichnet werden. Das verwendete System muss Kontroll- und Überwachungsinstrumente mit Schutzvorkehrungen und/oder Redundanzen umfassen, durch die Zyklen erkannt werden, die den validierten Anforderungen an die Zyklusparameter nicht entsprechen, und die in der Weise wirken, dass solche Zyklen abgebrochen werden oder fehlschlagen. Dies kann z.B. durch den Einsatz von Duplex-/Doppelfühlern geschehen, die an unabhängige Steuerungs- und Überwachungssysteme angeschlossen sind.

VII.4.2.2. Die Lage der zur Steuerung und/oder Aufzeichnung verwendeten Temperaturfühler muss während der Validierung unter Berücksichtigung der Auslegung des Systems und im Hinblick auf eine korrekte Aufzeichnung und Darstellung der Bedingungen für den Routinezyklus bestimmt werden. In Validierungsstudien muss die Eignung der Platzierung der Steuerungs- und Aufzeichnungsfühler des Systems nachgewiesen werden, und sie müssen eine Überprüfung der Funktion und der Lage dieser Fühler mittels eines unabhängigen Überwachungsfühlers umfassen, der sich während der Validierung an derselben Stelle befindet.

VII.4.2.3. Die gesamte Beladung muss die erforderliche Temperatur erreicht haben, bevor die Messung der Sterilisationszeit beginnt. Bei Sterilisationszyklen, die mittels eines Referenzfühlers in der Beladung gesteuert werden, muss besonders darauf geachtet werden, dass die Temperatur des Beladungsfühlers vor Beginn des Zyklus innerhalb eines bestimmten Temperaturbereichs geregelt wird.

VII.4.2.4. Nach Abschluss der Hochtemperaturphase eines Hitzesterilisationszyklus müssen Vorkehrungen gegen eine Kontamination einer sterilisierten Beladung während der Kühlung getroffen werden. Kühlflüssigkeiten oder -gase, die mit dem Produkt oder dem sterilisierten Material in Berührung kommen, müssen sterilisiert werden. Zusätzlich geltende Anforderungen für Fälle, in denen eine parametrische Freigabe genehmigt wurde, sind in Anhang IX festgelegt.

VII.4.3. Sterilisation mit feuchter Hitze

VII.4.3.1. Eine Sterilisation mit feuchter Hitze kann mit Dampf (direkter oder indirekter Kontakt) oder mit anderen Systemen wie solchen mit überhitztem Wasser (Kaskaden- oder Eintauchzyklen) erreicht werden, die für Behältnisse verwendet werden können, die durch andere Zyklusformen beschädigt werden können (z.B. Blow-Fill-Seal-Behältnisse, Kunststoffbeutel).

VII.4.3.2. Die zu sterilisierenden Gegenstände, ausgenommen Erzeugnisse in verschlossenen Behältnissen, müssen trocken sein und in einem schützenden Barrieresystem verpackt sein, bei dem Luft entfernt werden und Dampf eindringen kann und eine erneute Kontamination nach der Sterilisation verhindert wird. Alle beladenen Gegenstände müssen bei der Entnahme aus dem Sterilisator trocken sein. Die Trockenheit der Beladung muss durch Sichtprüfung im Rahmen der Abnahme des Sterilisationsprozesses zu bestätigt werden.

VII.4.3.3. Bei Verfahren mit porösen Zyklen (hartes Gut) müssen Zeit, Temperatur und Druck überwacht und aufgezeichnet werden. Jeder sterilisierte Gegenstand muss bei der Entnahme aus dem Autoklav auf Beschädigung, Unversehrtheit des Verpackungsmaterials und Feuchtigkeit kontrolliert werden. Jeder Gegenstand, der sich als nicht gebrauchstauglich erweist, muss aus dem Herstellungsbereich entfernt werden, und es muss eine Untersuchung durchgeführt werden.

VII.4.3.4. Bei Autoklaven, bei denen Vorvakuum-Sterilisationszyklen durchgeführt werden können, muss während der gesamten Sterilisationszeit die Temperatur am Kammerablauf aufgezeichnet werden. Gegebenenfalls können auch Beladungsfühler verwendet werden, jedoch muss das Steuerungssystem mit der Validierung der Beladung in Beziehung bleiben. Wenn Dampfsysteme vorhanden sind, muss die Temperatur während der gesamten Dauer der Sterilisation an geeigneten Kondensatabflussstellen aufgezeichnet werden. Die Validierung poröser Zyklen muss eine Berechnung der Äquilibrierungszeit 24, der Expositionszeit, der Korrelation zwischen Druck und Temperatur und des Mindest-/Höchsttemperaturbereichs während der Exposition beinhalten. Die Validierung von Flüssigkeitszyklen muss Temperatur, Zeit und/oder F0-Wert 25 umfassen. Für kritische Prozessparameter müssen feste Grenzwerte gelten (einschließlich angemessener Toleranzen) und sie müssen im Rahmen der Sterilisationsvalidierung und der Akzeptanzkriterien für den Routinezyklus bestätigt werden.

VII.4.3.5. Dichtheitsprüfungen des Sterilisators müssen regelmäßig (normalerweise wöchentlich) durchgeführt werden, wenn eine Vakuumphase Teil des Zyklus ist und wenn das System - nach der Sterilisation - auf einen niedrigeren Druck als den Umgebungsdruck des Sterilisators gebracht wird.

VII.4.3.6. Umfasst der Sterilisationsprozess eine Luftspülung (z.B. poröse Autoklav-Beladung, Gefriertrocknungskammern), muss vor und während der Sterilisation eine ausreichende Luftabfuhr gewährleistet sein. Bei Autoklaven muss dies einen Luftabfuhr-Prüfzyklus (in der Regel täglich) oder den Einsatz eines Luftdetektors umfassen. Die zu sterilisierende Beladung muss so ausgelegt sein, dass eine wirksame Luftabfuhr und eine freie Entleerung möglich sind, um die Bildung von Kondensat zu verhindern.

VII.4.3.7. Verformung und Beschädigung nicht starrer endsterilisierter Behältnisse, wie z.B. Behältnisse, die mittels Blow-Fill-Seal- oder Form-Fill-Seal-Technologie hergestellt werden, müssen durch eine geeignete Zyklusgestaltung und -steuerung verhindert werden (z.B. durch Einstellung korrekter Druck-, Heiz- und Kühlgeschwindigkeiten und Beladungsmuster).

VII.4.3.8. Werden bereits vorhandene Dampfsysteme zur Sterilisation verwendet (z.B. für feste Rohrleitungen, Gefäße und Gefriertrocknungskammern), muss das System so ausgelegt und validiert sein, dass alle Teile des Systems der vorgeschriebenen Behandlung unterzogen werden. Die Parameter Temperatur, Druck und Zeit des Systems müssen im Routinebetrieb an geeigneten Stellen überwacht werden, um sicherzustellen, dass alle Bereiche wirksam und reproduzierbar sterilisiert werden. Bei der Erst- und Routinevalidierung muss nachgewiesen werden, dass diese Stellen für die sich am langsamsten erwärmenden Stellen repräsentativ sind und mit ihnen korrelieren. Sobald ein System an Ort und Stelle durch Dampf sterilisiert wurde, muss es bis zur Verwendung voll funktionstüchtig bleiben und, sofern dies für die entsprechenden Maßnahmen erforderlich ist, unter Druck gehalten oder andernfalls mit einem sterilisierenden Belüftungsfilter versehen werden.

VII.4.3.9. Bei Flüssigkeitsbeladungszyklen, bei denen überhitztes Wasser als Wärmeübertragungsmedium verwendet wird, muss das erhitzte Wasser durchgängig alle erforderlichen Kontaktstellen erreichen. Die Erstqualifizierungsstudien müssen eine Temperaturkartierung der gesamten Beladung umfassen. Die Ausrüstung muss routinemäßig kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass Düsen (bei Einleitung von Wasser) nicht verstopft sind und Auslässe frei von Verschmutzungen bleiben.

VII.4.3.10. Die Validierung der Sterilisation der Flüssigkeitsbeladungen in einem mit überhitztem Wasser arbeitenden Autoklav muss eine Temperaturkartierung der gesamten Beladung sowie Untersuchungen zur Wärmedurchdringung und Reproduzierbarkeit umfassen. Alle Teile der Beladung müssen gleichmäßig erhitzt werden und sie müssen die Solltemperatur für die angegebene Zeit erreichen. Fühler für die Routine-Temperaturüberwachung müssen mit den Worst-Case-Positionen korrelieren, die während des Qualifizierungsprozesses ermittelt wurden.

VII.4.4. Sterilisation mit trockener Hitze

VII.4.4.1. Bei der Sterilisation mit trockener Hitze werden Produkte oder Gegenstände mittels hoher Luft- bzw. Gastemperaturen sterilisiert. Sie kommt insbesondere bei der thermischen Beseitigung schwer zu eliminierender, thermisch robuster Kontaminanten wie Endotoxinen/Pyrogenen zum Einsatz. Die Kombination von Zeit und Temperatur, der ein Produkt, Bestandteile oder Ausrüstung ausgesetzt werden, muss eine angemessene und reproduzierbare Letalität und/oder Endotoxin-/Pyrogen-Inaktivierung/-Entfernung bewirken, wenn sie routinemäßig innerhalb der festgelegten Grenzwerte angewandt wird. Das Verfahren kann in einem Ofen oder mit einem kontinuierlichen Tunnelverfahren durchgeführt werden, z.B. zur Sterilisation und Entpyrogenisierung von Glasbehältnissen.

VII.4.4.2. Sterilisations-/Entpyrogenisierungstunnel mit trockener Hitze müssen so konfiguriert sein, dass der Luftstrom die Unversehrtheit und Leistungsfähigkeit der Sterilisationszone der Stufe a schützt, indem geeignete Druckgefälle und Luftströme innerhalb des Tunnels aufrechterhalten werden. Die Luftdruckdifferenzprofile müssen bewertet werden. Die Auswirkungen einer Änderung des Luftstroms müssen bewertet werden, um sicherzustellen, dass das Erhitzungsprofil aufrechterhalten wird. Die gesamte in den Tunnel eingeleitete Luft muss mindestens einen HEPA-Filter passieren, und es müssen regelmäßige Prüfungen (mindestens zweimal jährlich) durchgeführt werden, um die Funktionstüchtigkeit des Luftfilters nachzuweisen. Darüber hinaus müssen Tunnelteile, die mit sterilisierten Bestandteilen in Berührung kommen, angemessen sterilisiert oder desinfiziert werden.

Kritische Prozessparameter, die bei der Validierung und/oder Routineverarbeitung zu berücksichtigen sind, sind unter anderem:

VII.4.4.3. Wird als Teil des Entpyrogenisierungsprozesses für sämtliche Bestandteile oder produktberührende Ausrüstung/Materialien ein thermisches Verfahren verwendet, so müssen Validierungsstudien durchgeführt werden, um nachzuweisen, dass das Verfahren einen geeigneten Fh-Wert 26 ergibt und zu einer Verringerung der Endotoxinkonzentration um mindestens 3 log10 führt. In diesem Fall besteht keine zusätzliche Anforderung zum Nachweis der Sterilisation.

VII.4.4.4. Bei der Validierung müssen mit Endotoxin dotierte Behältnisse verwendet werden und es muss ein vollständiger Abgleich durchgeführt werden. Die Behältnisse müssen für die üblicherweise verarbeiteten Materialien repräsentativ sein (hinsichtlich der Zusammensetzung der Verpackungsmaterialien, der Porosität, der Abmessungen, des Nennvolumens). Die Endotoxin-Quantifizierung und -Rückgewinnungseffizienz müssen ebenfalls nachgewiesen werden.

VII.4.4.5. Trockenhitze-Öfen werden in der Regel eingesetzt, um Primärverpackungsbestandteile, Ausgangsstoffe oder Wirkstoffe zu sterilisieren oder zu entpyrogenisieren, können aber auch für andere Prozesse verwendet werden. In ihnen muss während des gesamten Sterilisations- und Nachsterilisationsprozesses ein positiver Druck gegenüber Reinraumbereichen einer niedrigeren Reinheitsklasse herrschen, es sei denn, die Unversehrtheit der Verpackung ist gewährleistet. Die gesamte Luft, die in den Ofen gelangt, muss durch einen HEPA-Filter geleitet werden. Zu den kritischen Prozessparametern, die bei der Qualifizierung und/oder Routineverarbeitung zu berücksichtigen sind, gehören unter anderem:

VII.4.5. Strahlensterilisation

VII.4.5.1. Die Strahlensterilisation wird hauptsächlich zur Sterilisation wärmeempfindlicher Materialien und Produkte verwendet. Ultraviolette Bestrahlung ist kein zulässiges Sterilisationsverfahren. Die besonderen Anforderungen an die Sterilisation mit ionisierenden Strahlen sind in Anhang VII festgelegt.

VII.4.5.2. Bei den Validierungsverfahren muss sichergestellt sein, dass Dichteschwankungen des Produkts und der Packungen berücksichtigt werden.

VII.4.6. Ethylenoxid-Sterilisation

VII.4.6.1. Diese Methode darf nur angewandt werden, wenn keine andere Methode praktikabel ist. Bei der Prozessvalidierung muss nachgewiesen werden, dass keine schädlichen Auswirkungen auf das Produkt bestehen und dass die Bedingungen und die für die Entgasung zur Verfügung stehende Zeit ausreichen, um restliches Ethylenoxidgas und Reaktionsprodukte auf die festgelegten zulässigen Grenzwerte für das betreffende Produkt oder Material zu reduzieren.

VII.4.6.2. Ein direkter Kontakt zwischen dem Gas und mikrobiellen Zellen ist unerlässlich. Daher müssen Vorkehrungen getroffen werden, um das Vorhandensein von Organismen zu vermeiden, die in Material wie Kristallen oder getrocknetem Protein eingeschlossen sein können. Auch die Art, Porosität und Menge des Verpackungsmaterials kann den Prozess erheblich beeinflussen.

VII.4.6.3. Bevor sie dem Gas ausgesetzt werden, müssen die Materialien in ein Gleichgewicht mit der für den Prozess erforderlichen Feuchtigkeit und Temperatur gebracht werden. Wird Dampf zur Konditionierung der Beladung für die Sterilisation verwendet, so muss er von geeigneter Qualität sein. Die für diesen Vorgang erforderliche Zeit muss gegen die Notwendigkeit abgewogen werden, die Zeitspanne vor der Sterilisierung möglichst kurz zu halten.

VII.4.6.4. Jeder Sterilisationszyklus muss mit geeigneten biologischen Indikatoren überwacht werden; hierfür muss eine angemessene Anzahl von Testeinheiten verwendet werden, die an definierten Stellen, die sich bei der Validierung als die ungünstigsten Stellen erwiesen haben, über die gesamte Beladung verteilt sind.

VII.4.6.5. Zu den kritischen Prozessparametern, die bei der Validierung des Sterilisationsprozesses und der Routineüberwachung zu berücksichtigen sind, gehören unter anderem:

VII.4.6.6. Nach der Sterilisation muss die Beladung so belüftet werden, dass Ethylenoxidgas und/oder seine Reaktionsprodukte vom verpackten Produkt auf vorher festgelegte Mengen desorbieren können. Die Belüftung kann in einer Sterilisationskammer und/oder in einem separaten Belüftungsraum/einer separaten Belüftungskammer erfolgen. Die Belüftungsphase muss im Rahmen der Validierung des gesamten Ethylenoxid-Sterilisationsprozesses validiert werden.

VII.4.7. Filtersterilisation von Produkten, die nicht in ihrem Endbehältnis sterilisiert werden können

VII.4.7.1 Lösungen oder Flüssigkeiten, die nicht in ihrem Endbehältnis sterilisiert werden können, müssen durch Filtration mittels eines sterilen Sterilfilters (mit einer Porengröße von höchstens 0,22 μm, die in geeigneter Weise validiert wurde, sodass ein steriles Filtrat erhalten wird) sterilisiert und anschließend aseptisch in ein zuvor sterilisiertes Behältnis abgefüllt werden. Bei der Auswahl des verwendeten Filters muss sichergestellt werden, dass er mit dem Produkt kompatibel ist und der Genehmigung für das Inverkehrbringen entspricht.

VII.4.7.2. Geeignete Vorfilter zur Reduzierung der mikrobiologischen Grundbelastung und/oder Sterilfilter können an mehreren Stellen des Herstellungsprozesses eingesetzt werden, um eine niedrige und kontrollierte mikrobiologische Grundbelastung der Flüssigkeit vor dem endgültigen Sterilfilter sicherzustellen. Aufgrund der potenziellen zusätzlichen Risiken eines Sterilfiltrationsverfahrens im Vergleich zu anderen Sterilisationsverfahren muss eine zusätzliche Filtration durch einen sterilen Sterilfilter, möglichst nahe an der Abfüllstelle, als Teil einer Gesamtstrategie zur Kontaminationskontrolle in Betracht gezogen werden.

VII.4.7.3. Die Auswahl der Bestandteile für das Filtersystem und ihre Verbindung und Anordnung innerhalb des Filtersystems, einschließlich Vorfiltern, muss auf der Grundlage der kritischen Qualitätsattribute des Produkts erfolgen und begründet und dokumentiert werden. Das Filtersystem muss die Entstehung von Fasern und Partikeln auf ein Mindestmaß beschränken, keine unzulässigen Mengen an Verunreinigungen verursachen oder dazu beitragen und keine Eigenschaften aufweisen, die die Qualität oder Wirksamkeit des Produkts anderweitig beeinträchtigen. Ebenso müssen die Filtereigenschaften mit der Flüssigkeit kompatibel sein und nicht durch das zu filternde Produkt beeinträchtigt werden. Die Adsorption von Produktbestandteilen und die Extraktion/Auswaschung von Filterbestandteilen müssen bewertet werden.

VII.4.7.4. Das Filtersystem muss so ausgelegt sein, dass es

VII.4.7.5. Die Sterilfiltration von Flüssigkeiten muss gemäß den einschlägigen Anforderungen des Arzneibuchs validiert werden. Die Validierung kann nach verschiedenen Stärken oder Variationen eines Produkts gruppiert erfolgen, muss aber unter den ungünstigsten Bedingungen durchgeführt werden. Die Gruppierung muss begründet und dokumentiert werden.

VII.4.7.6. Bei der Filtervalidierung muss nach Möglichkeit das zu filternde Produkt für die Prüfung der Bakterienrückhaltung 27 des Sterilfilters verwendet werden. Eignet sich das zu filternde Produkt nicht für die Prüfung der Bakterienrückhaltung, so muss die Wahl eines geeigneten Ersatzprodukts für die Prüfung begründet werden. Die Wahl des für die Prüfung der Bakterienrückhaltung verwendeten Testorganismus muss ebenfalls begründet werden.

VII.4.7.7. Zu den Filterparametern, die bei der Validierung zu berücksichtigen und festzulegen sind, gehören unter anderem:

  1. die für die Prüfung der Unversehrtheit des Filters verwendete Netzflüssigkeit:
    • Sie muss nach Maßgabe der Empfehlung des Filterherstellers oder der zu filtrierenden Flüssigkeit gewählt werden. Es muss eine geeignete Spezifikation für die Unversehrtheitsprüfung festgelegt werden.
    • Wird das System an Ort und Stelle mit einer anderen Flüssigkeit als dem Produkt gespült oder auf Unversehrtheit geprüft, so müssen geeignete Maßnahmen getroffen werden, um nachteilige Auswirkungen auf die Produktqualität zu vermeiden.
  2. Die Bedingungen während des Filtrationsverfahrens, wie z.B.:
    • Vorfiltrationszeit und Wirkung auf die mikrobiologische Grundbelastung;
    • Filterkonditionierung, erforderlichenfalls mit Flüssigkeit;
    • maximale Filterzeit/Gesamtzeit, die der Filter mit der Flüssigkeit in Kontakt ist;
    • Höchstbetriebsdruck;
    • Durchflussrate;
    • maximales Filtrationsvolumen;
    • Temperatur;
    • Zeit, die benötigt wird, um ein bekanntes Volumen an Bulklösung zu filtern, und Druckdifferenz, die am Filter anzuwenden ist.

VII.4.7.8. Es müssen routinemäßige Prozesskontrollen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die validierten Filterparameter eingehalten werden. Die Ergebnisse kritischer Prozessparameter müssen in das Chargenprotokoll aufgenommen werden, z.B. - aber nicht beschränkt auf - die erforderliche Mindestdauer, um ein bekanntes Volumen an Bulklösung zu filtern, und die Druckdifferenz am Filter. Jede wesentliche Abweichung von kritischen Parametern während der Herstellung muss dokumentiert und untersucht werden.

VII.4.7.9. Die Funktionstüchtigkeit der sterilisierten Filtergruppe muss vor der Verwendung durch eine Unversehrtheitsprüfung (Pre-use Post Sterilisation Integrity Test, PUPSIT) dahin gehend überprüft werden, ob bei der Filtervorbereitung vor der Verwendung Schäden entstanden sind oder die Unversehrtheit beeinträchtigt wurde. Es wird jedoch eingeräumt, dass PUPSIT nach der Sterilisation aufgrund von Verfahrenszwängen (z.B. Filtration sehr kleiner Lösungsmengen) nicht immer möglich ist. In diesen Fällen kann ein alternativer Ansatz gewählt werden, sofern eine gründliche Risikobewertung durchgeführt wurde und die Konformität durch geeignete Kontrollen erreicht wird, um das Risiko eines nicht voll funktionstüchtigen Filtrierungssystems zu mindern.

Zu den bei einer solchen Risikobewertung zu berücksichtigenden Punkten gehören unter anderem:

Darüber hinaus muss ein Sterilfilter, der zur Sterilisierung einer Flüssigkeit verwendet wird, nach der Verwendung einer zerstörungsfreien Unversehrtheitsprüfung unterzogen werden, bevor der Filter aus seinem Gehäuse entfernt wird. Die Unversehrtheitsprüfung muss validiert werden, und die Prüfergebnisse müssen mit der während der Validierung ermittelten Bakterienrückhaltungsfähigkeit des Filters korrelieren. Beispiele für angewandte Prüfungen sind Blaspunkt-, Diffusionsstrom-, Wassereindring- oder Druckhalteprüfung.

VII.4.7.10. Die Unversehrtheit kritischer Sterilgas- und Luftabzugsfilter (von denen unmittelbar die Sterilität des Produkts abhängt) muss nach der Verwendung überprüft werden, wobei der Filter in der Filterbaugruppe bzw. dem Filtergehäuse angebracht bleiben muss.

VII.4.7.11. Die Unversehrtheit nicht kritischer Luft- oder Gasabzugsfilter muss in angemessenen Zeitabständen bestätigt und aufgezeichnet werden. Wenn Gasfilter dauerhaft eingebaut bleiben, muss die Unversehrtheitsprüfung bei der Installation und vor dem Austausch durchgeführt werden. Die maximale Verwendungsdauer muss auf der Grundlage des Risikos festgelegt und überwacht werden (z.B. unter Berücksichtigung der Höchstzahl der Verwendungen und gegebenenfalls der zulässigen Wärmebehandlungs-/Sterilisationszyklen).

VII.4.7.12. Bei der Gasfiltration muss eine unbeabsichtigte Befeuchtung oder Benetzung des Filters oder der Filteranlage vermieden werden.

VII.4.7.13. Wurde das sterilisierende Filtrationsverfahren als System validiert, das aus mehreren Filtern besteht, um die Sterilität einer bestimmten Flüssigkeit zu erreichen, gilt das Filtersystem als eine einzige Sterilisationseinheit, und alle Filter innerhalb des Systems müssen nach der Verwendung die Unversehrtheitsprüfung zufriedenstellend bestehen.

VII.4.7.14. In einem redundanten Filtrationssystem (bei dem ein zweiter redundanter Sterilfilter als Backup vorhanden ist, das geprüfte Sterilisationsverfahren jedoch nur einen Filter erfordert) muss nach der Verwendung eine Unversehrtheitsprüfung des primären Sterilfilters durchgeführt werden; wenn dessen Unversehrtheit bestätigt wird, ist keine Unversehrtheitsprüfung des redundanten (Backup-)Filters nach der Verwendung erforderlich. Wird dagegen die Unversehrtheitsprüfung nach der Verwendung des Primärfilters nicht bestanden, müssen eine Unversehrtheitsprüfung des sekundären (redundanten) Filters sowie eine Untersuchung und Risikobewertung durchgeführt werden, um den Grund für die nicht bestandene Primärfilterprüfung zu ermitteln.

VII.4.7.15. Aus dem Bulkprodukt und unmittelbar vor der endgültigen Sterilfiltration müssen Biobelastungsproben entnommen werden. Bei Verwendung redundanter Filter müssen die Proben vor dem ersten Filter entnommen werden. Die Probenahmeverfahren müssen so gestaltet sein, dass keine Kontamination entsteht.

VII.4.7.16. Flüssigsterilfilter müssen nach der Verarbeitung einer einzelnen Charge entsorgt werden, und derselbe Filter darf nicht länger als einen Arbeitstag ununterbrochen verwendet werden, es sei denn, eine solche Verwendung wurde validiert.

VII.4.7.17. Wurde die Kampagnenherstellung eines Produkts im Rahmen der Kontaminationskontrollstrategie angemessen begründet und validiert, so muss der Hersteller

  1. die Risiken im Zusammenhang mit der Dauer der Filterverwendung für die Sterilfiltration einer gegebenen Flüssigkeit bewerten und dokumentieren;
  2. wirksame Validierungs- und Qualifizierungsstudien durchführen und dokumentieren, um nachzuweisen, dass die Dauer der Filterverwendung für ein bestimmtes Sterilfiltrationsverfahren und für eine bestimmte Flüssigkeit die Leistung des Endsterilfilters oder die Filtratqualität nicht beeinträchtigt;
  3. die maximale validierte Nutzungsdauer für den Filter dokumentieren und Kontrollen durchführen, um sicherzustellen, dass Filter nicht über die validierte Höchstdauer hinaus verwendet werden. Über diese Kontrollen müssen Aufzeichnungen geführt werden;
  4. Kontrollen durchführen, um sicherzustellen, dass Filter, die mit Rückständen von Flüssigkeiten oder Reinigungsmitteln verunreinigt sind oder anderweitig als fehlerhaft anzusehen sind, nicht mehr verwendet werden.

VII.5. Form-Fill-Seal 28

VII.5.1. Form-Fill-Seal-Maschinen, die für endsterilisierte Produkte verwendet werden, müssen den Umgebungsanforderungen in Abschnitt VII.1.3 dieses Anhangs entsprechen, während Form-Fill-Seal-Maschinen, die in der aseptischen Herstellung verwendet werden, den Umgebungsanforderungen in Tabelle 4 dieses Anhangs entsprechen müssen.

VII.5.2. Eine Kontamination der beim Form-Fill-Seal-Prozess verwendeten Verpackungsfolien muss durch geeignete Kontrollen der Bestandteile, der Ware und der Handhabung so gering wie möglich gehalten werden. Da es sich bei Verpackungsfolien um kritische Produkte handelt, müssen Verfahren eingeführt werden, die sicherstellen, dass die gelieferten Folien den festgelegten Spezifikationen entsprechen und von angemessener Qualität sind, gegebenenfalls in Bezug auf Aspekte wie Materialstärke und -festigkeit, mikrobielle und Partikelkontamination und Unversehrtheit der aufgedruckten Informationen und des Verpackungsdesigns. Verfahrensweisen bezüglich der Häufigkeit der Probenahme, der mikrobiologischen Grundbelastung und gegebenenfalls des Endotoxin-/Pyrogengehalts der Verpackungsfolien und der zugehörigen Bestandteile müssen im Rahmen einer Kontaminationskontrollstrategie festgelegt werden.

VII.5.3. Der Betrieb der Anlage, einschließlich des Aufbaus, der Befüllung, des Verschweißens und des Schneidens, muss bewertet werden, damit kritische Prozessparameter ermittelt, validiert, kontrolliert und angemessen überwacht werden können.

VII.5.4. Alle produktberührenden Gase (z.B. solche, die zum Blähen des Behältnisses oder zur Überlagerung mit Schutzgas verwendet werden) müssen möglichst nahe am Verwendungsort in geeigneter Weise gefiltert werden. Die Qualität der verwendeten Gase und die Wirksamkeit der Gasfiltersysteme müssen ebenfalls regelmäßig gemäß Abschnitt V.4 dieses Anhangs überprüft werden.

VII.5.5. Die Kontrollen, die bei der Qualifizierung von Form-Fill-Seal-Prozessen anzugeben sind, welche Teil der Kontaminationskontrollstrategie sein müssen, umfassen unter anderem:

VII.5.6. Kritische Prozessparameter für Form-Fill-Seal-Anlagen müssen während der Qualifizierung der Anlage festgelegt werden und umfassen unter anderem:

VII.5.7. Während der Produktion müssen geeignete Verfahren für die Überprüfung, Überwachung und Aufzeichnung der kritischen Form-Fill-Seal-Prozessparameter und des Betriebs der Anlage durchgeführt werden.

VII.5.8. In den Betriebsverfahren muss beschrieben werden, wie Probleme beim Formen und Versiegeln erkannt und behoben werden. Die Zurückweisung von Produkten und Versiegelungsprobleme müssen aufgezeichnet und untersucht werden.

VII.5.9. Auf der Grundlage der Risiken müssen geeignete Wartungsverfahren festgelegt werden, die auch Wartungs- und Inspektionspläne für Werkzeuge umfassen, die für die Wirksamkeit der Versiegelung der Einheit entscheidend sind. Festgestellte Probleme, die auf eine eventuelle mangelnde Produktqualität hindeuten, müssen dokumentiert und untersucht werden.

VII.6. Blow-Fill-Seal 29

VII.6.1. Blow-Fill-Seal-Anlagen, die zur Herstellung von endsterilisierten Produkten verwendet werden, müssen mindestens in einer Umgebung der Klasse D installiert werden. Die Bedingungen an der Befüllstelle müssen den Umgebungsanforderungen in Abschnitt VII.1.3 dieses Anhangs entsprechen.

VII.6.2. Wenn Blow-Fill-Seal-Anlagen für die aseptische Verarbeitung verwendet werden, gelten folgende Anforderungen:

  1. Bei Shuttle-Anlagen, die für die aseptische Befüllung verwendet werden, ist der Vorformling 30 zur Umgebung hin offen. Daher müssen die Bereiche, in denen die Extrusion des Vorformlings, das Blasformen und das Versiegeln stattfinden, in den kritischen Zonen den Bedingungen der Klasse a entsprechen. Darüber hinaus muss die Befüllumgebung so ausgelegt und in einem solchen Zustand gehalten werden, dass sie die Bedingungen der Klasse a bezüglich der Grenzwerte für lebensfähige Partikel und Gesamtpartikel sowohl im Ruhezustand als auch während des Betriebs erfüllt.
  2. Bei Rotationsgeräten, die für die aseptische Befüllung verwendet werden, wird der Vorformling in der Regel nach seiner Formung gegenüber der Umgebung geschlossen, weshalb die Befüllumgebung innerhalb des Vorformlings so ausgelegt und in einem solchen Zustand gehalten werden muss, dass sie die Bedingungen der Klasse a bezüglich der Grenzwerte für lebensfähige Partikel und Gesamtpartikel sowohl im Ruhezustand als auch während des Betriebs erfüllt.
  3. Die Anlage muss mindestens in einer Umgebung der Klasse C installiert werden, sofern Kleidung der Klasse A/B verwendet wird. Die mikrobiologische Überwachung (einschließlich der Festlegung von Grenzwerten und der Häufigkeit) von Bedienpersonal, das in einem Bereich der Klasse C Arbeitskleidung der Klasse A/B trägt, muss nach den Grundsätzen des Risikomanagements durchgeführt werden.

VII.6.3. Aufgrund der Entstehung von Partikeln bei der Polymerextrusion und beim Schneiden während des Betriebs und der begrenzten Größe der kritischen Füllbereiche von Blow-Fill-Seal-Anlagen ist eine Überwachung der Gesamtpartikel für die Anlage im Betrieb nicht erforderlich. Es müssen jedoch Daten für den Nachweis verfügbar sein, dass durch die Auslegung der Anlage sichergestellt wird, dass kritische Zonen der Füllprozessumgebung im Betrieb die Bedingungen der Klasse a erfüllen.

VII.6.4. Eine Umgebungsüberwachung auf lebensfähige Partikel bei Blow-Fill-Seal-Prozessen muss risikobasiert und in Übereinstimmung mit Abschnitt VIII dieses Anhangs erfolgen. Während des Betriebs muss eine Überwachung auf lebensfähige Partikel über die gesamte Dauer der kritischen Verarbeitung, einschließlich der Montage der Geräte, durchgeführt werden, mit Ausnahme von Rotationsgeräten, bei denen eine Überwachung des kritischen Füllbereichs nicht möglich ist.

VII.6.5. Beim Umgebungskontroll- und -überwachungsprogramm müssen die beweglichen Teile und komplexen Luftstrompfade, die sich beim Blow-Fill-Seal-Prozess bilden, sowie die Auswirkungen der beim Prozess entstehenden starken Erwärmung berücksichtigt werden (z.B. mittels Luftstrom-Visualisierungsstudien und/oder anderer gleichwertiger Studien). Bei Umgebungsüberwachungsprogrammen müssen außerdem Faktoren wie Luftfilterkonfiguration, Luftfilterunversehrtheit, Unversehrtheit der Kühlsysteme und Auslegung und Qualifizierung der Anlage berücksichtigt werden.

VII.6.6. Luft und andere Gase, die während der Extrusion, der Formung oder der Versiegelung des geformten Behältnisses mit kritischen Oberflächen des Behältnisses in Berührung kommen, müssen in geeigneter Weise gefiltert werden. Die Qualität des verwendeten Gases und die Wirksamkeit der Gasfiltrationssysteme müssen in regelmäßigen Abständen gemäß Abschnitt V.4 dieses Anhangs überprüft werden.

VII.6.7. Partikel- und mikrobielle Kontaminationen des Polymergranulats müssen durch geeignete Gestaltung, Kontrolle und Wartung der Systeme zur Lagerung, Probenahme und Verteilung des Polymergranulats verhindert werden.

VII.6.8. Im Rahmen einer Validierung muss bestätigt werden, dass das Extrudersystem eine angemessene Sterilität für das geformte Behältnis gewährleisten kann. Die Häufigkeit der Probenahme, die mikrobiologische Grundbelastung und gegebenenfalls der Endotoxin-/Pyrogengehalt des Rohpolymers müssen festgelegt und kontrolliert werden.

VII.6.9. Eingriffe, die eine Unterbrechung des Befüllens und/oder der Extrusion, des Formens und des Verschließens sowie gegebenenfalls eine erneute Sterilisation der Befüllmaschine erfordern, müssen im Abfüllverfahren klar definiert und beschrieben und gegebenenfalls in die Simulation des aseptischen Prozesses aufgenommen werden.

VII.6.10. Die bei der Qualifizierung von Blow-Fill-Seal-Anlagen bestimmten Kontrollen müssen mit der Strategie des Standorts zur Kontaminationskontrolle im Einklang stehen. Zu den zu berücksichtigenden Aspekten gehören unter anderem:

VII.6.11. Kritische Prozessparameter für Blow-Fill-Seal-Anlagen müssen während der Qualifizierung der Ausrüstung bestimmt werden und umfassen unter anderem:

VII.6.12. Während der Produktion müssen geeignete Verfahren für die Überprüfung, Überwachung und Aufzeichnung der kritischen Blow-Fill-Seal-Prozessparameter und des Betriebs der Anlage durchgeführt werden.

VII.6.13. In den Betriebsverfahren muss beschrieben werden, wie Probleme beim Blasen, Formen und Versiegeln erkannt und behoben werden. Die Zurückweisung von Produkten und Versiegelungsprobleme müssen aufgezeichnet und untersucht werden.

VII.6.14. Werden beim Blow-Fill-Seal-Verfahren Bestandteile zu geformten Behältnissen hinzugefügt (z.B. das Hinzufügen von Verschlüssen zu großvolumigen Infusionsflaschen), so müssen diese Bestandteile in geeigneter Weise dekontaminiert und dem Prozess in einem sauberen, kontrollierten Verfahren hinzugefügt werden. Dabei gilt Folgendes:

  1. Bei aseptischen Prozessen muss die Hinzufügung von Bestandteilen unter Bedingungen der Klasse a erfolgen, um die Sterilität kritischer Oberflächen zu gewährleisten; es müssen vorsterilisierte Bestandteile verwendet werden.
  2. Bei endsterilisierten Produkten muss im Rahmen der Validierung der Endsterilisationsverfahren die Sterilität aller kritischen Produktwege zwischen dem Bestandteil und dem geformten Behältnis gewährleistet sein, einschließlich der Bereiche, die während der Sterilisation nicht benetzt werden.
  3. Es müssen Prüfverfahren festgelegt und validiert werden, um die wirksame Versiegelung von Bestandteilen und geformten Behältnissen sicherzustellen.

VII.6.15. Es müssen geeignete Wartungsverfahren nach Maßgabe des Risikos festgelegt werden, einschließlich Wartungs- und Inspektionsplänen für Teile, die für die Abdichtung, Unversehrtheit und Sterilität des Produkts kritisch sind.

VII.6.16. Die Formen, die zur Formung von Behältnissen verwendet werden, gelten als kritische Ausrüstung. Daher erfordert jede Änderung von Formen eine Bewertung der Unversehrtheit des Behältnisses des Fertigprodukts; gegebenenfalls muss unter Berücksichtigung des Ergebnisses der Bewertung eine unterstützende Validierung vorgenommen werden. Festgestellte Probleme, die auf eine eventuelle mangelnde Produktqualität hindeuten, müssen dokumentiert und untersucht werden.

VII.7. Gefriertrocknung 31

VII.7.1. Die Gefriertrocknung ist ein kritischer Prozessschritt, und alle Maßnahmen, die die Sterilität des Produkts oder Materials beeinträchtigen können, müssen als Erweiterungen der aseptischen Verarbeitung angesehen werden. Insbesondere müssen die Gefriertrocknungsanlage und ihre Prozesse so gestaltet werden, dass die Produkt- oder Materialsterilität während der Gefriertrocknung erhalten bleibt, indem eine Kontamination durch Mikroben und Partikeln zwischen dem Einfüllen von Produkten zur Gefriertrocknung und dem Abschluss des Gefriertrocknungsprozesses verhindert wird. Die Kontrollmaßnahmen müssen Teil der Kontaminationskontrollstrategie sein.

VII.7.2. Die Sterilisation des Gefriertrockners und der zugehörigen Ausrüstung (z.B. Schalen, Fläschchenhalteringe) muss validiert werden, und die Haltezeit zwischen dem Sterilisationszyklus und der Verwendung muss während der Simulation des aseptischen Prozesses angemessen geprüft werden. Der Gefriertrockner muss regelmäßig entsprechend der Systemauslegung sterilisiert werden. Darüber hinaus muss nach einer Wartung oder Reinigung eine erneute Sterilisation durchgeführt werden. Sterilisierte Gefriertrockner und ihre zugehörige Ausrüstung müssen nach der Sterilisation vor Kontamination geschützt werden.

VII.7.3. Gefriertrockner und alle damit verbundenen Produkttransfer- und Belade-/Entladebereiche müssen so ausgelegt sein, dass möglichst wenige Eingriffe durch Bedienungspersonal erforderlich sind. Die Häufigkeit der Gefriertrocknersterilisation muss nach Maßgabe der Auslegung und der Risiken im Zusammenhang mit der Systemkontamination während der Verwendung bestimmt werden. Gefriertrockner, die ohne trennende Barrieretechnologie manuell be- oder entladen werden, müssen vor jeder Beladung sterilisiert werden. Bei Gefriertrocknern, die mit automatisierten Systemen beladen und entladen oder durch geschlossene Barrieresysteme geschützt sind, muss die Sterilisationshäufigkeit im Rahmen der Kontaminationskontrollstrategie begründet und dokumentiert werden.

VII.7.4. Die Unversehrtheit des Gefriertrockners muss nach der Sterilisation und während der Gefriertrocknung aufrechterhalten werden. Der Filter, der zur Aufrechterhaltung der Unversehrtheit des Gefriertrockners verwendet wird, muss vor jeder Verwendung des Systems sterilisiert werden, und die Ergebnisse der Unversehrtheitsprüfung müssen Bestandteil der Chargenzertifizierung/-freigabe sein. Darüber hinaus muss die Häufigkeit der Vakuum-/Dichtheitsprüfung der Kammer dokumentiert werden, und der maximal zulässige Eintritt von Luft in den Gefriertrockner muss angegeben und zu Beginn jedes Zyklus überprüft werden.

VII.7.5. Gefriertrocknungsschalen müssen regelmäßig auf Verformung oder Beschädigung überprüft werden.

VII.7.6. Bei der Konzeption der Beladung (und der Entladung, wenn das gefriergetrocknete Material noch unverschlossen und freiliegend ist) müssen unter anderem folgende Punkte beachtet werden:

VII.8. Geschlossene Systeme

VII.8.1. Die Verwendung geschlossener Systeme kann das Risiko einer mikrobiellen, Partikel- und chemischen Kontamination aus der angrenzenden Umgebung verringern. Geschlossene Systeme müssen so konzipiert sein, dass die Notwendigkeit manueller Eingriffe und die damit verbundenen Risiken reduziert werden.

VII.8.2. Von entscheidender Bedeutung ist, dass die Sterilität aller produktberührenden Flächen geschlossener Systeme, die für die aseptische Verarbeitung verwendet werden, sichergestellt ist. Daher muss im Zuge der Auslegung und Auswahl eines geschlossenen Systems für die aseptische Verarbeitung die Aufrechterhaltung der Sterilität gewährleistet sein. Der Anschluss von sterilen Geräten (z.B. Schläuche/Rohrleitungen), die nach dem Endsterilfilter verwendet werden, muss aseptisch erfolgen (z.B. durch intrinsisch sterile Verbindungsvorrichtungen).

VII.8.3. Es sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um die Unversehrtheit der für aseptische Verbindungen verwendeten Bestandteile zu gewährleisten. Die Mittel, mit denen dies erreicht werden soll, müssen in der Kontaminationskontrollstrategie festgelegt und dargestellt werden. Insbesondere müssen geeignete Prüfungen auf Unversehrtheit des Systems in Betracht gezogen werden, wenn die Gefahr besteht, dass die Sterilität des Produkts beeinträchtigt wird. Die Bewertung des Lieferanten muss die Zusammenstellung der Daten über mögliche Fehlerarten enthalten, die zu einem Verlust der Sterilität des Systems führen können.

VII.8.4. Die Hintergrundumgebung, in der sich geschlossene Systeme befinden, muss unter Berücksichtigung der Systemauslegung und der durchgeführten Prozesse bestimmt werden. Für die aseptische Verarbeitung und wenn das Risiko besteht, dass die Unversehrtheit des Systems beeinträchtigt werden könnte, muss das System in einem Bereich der Klasse a untergebracht werden. Wenn nachgewiesen werden kann, dass das System bei jeder Verwendung voll funktionstüchtig bleibt (z.B. durch Druckprüfung und/oder Überwachung), kann ein Bereich einer niedrigeren Klasse verwendet werden. Jede Verbringung zwischen klassifizierten Bereichen muss gemäß Abschnitt III.2 dieses Anhangs gründlich überprüft werden. Wenn das geschlossene System geöffnet wird (z.B. zur Wartung einer Bulk-Produktionslinie), muss dies in einem klassifizierten Bereich geschehen, der für die Materialien geeignet ist (z.B. Klasse C für Endsterilisationsverfahren oder Klasse a für aseptische Verarbeitung), oder es muss eine weitere Reinigung und Desinfektion (und Sterilisation im Falle aseptischer Prozesse) erfolgen.

VII.9. Einwegsysteme 32

VII.9.1. Bei der Herstellung steriler Produkte können als Alternative zu wiederverwendbarer Ausrüstung Einwegsysteme verwendet werden. Einwegsysteme können Einzelbestandteile sein oder aus mehreren Bestandteilen bestehen, z.B. Beutel, Filter, Rohrleitungen, Anschlussstücke, Ventile, Lagerflaschen und Sensoren. Einwegsysteme müssen so konzipiert sein, dass die Notwendigkeit manueller Eingriffe und deren Komplexität verringert werden.

VII.9.2. Es gibt einige spezifische Risiken im Zusammenhang mit Einwegsystemen, die im Rahmen der Kontaminationskontrollstrategie bewertet werden müssen, unter anderem:

VII.9.3. Sterilisationsverfahren für Einwegsysteme müssen validiert werden und dürfen nachweislich keine nachteiligen Auswirkungen auf die Leistung des Systems haben.

VII.9.4. Eine Bewertung der Anbieter von Einwegsystemen, einschließlich der Sterilisation, ist für die Auswahl und den Einsatz dieser Systeme von entscheidender Bedeutung. Daher muss bei sterilen Einwegsystemen die Überprüfung der Sterilitätssicherheit als Teil der Lieferantenqualifizierung durchgeführt werden, und der Nachweis der Sterilisation jeder Einheit muss bei Erhalt überprüft werden.

VII.9.5. Die Adsorption und Reaktivität des Produkts an den produktberührenden Oberflächen muss unter Prozessbedingungen bewertet werden.

VII.9.6. Die Profile der extrahierbaren und auslaugbaren Stoffe der Einwegsysteme und alle Auswirkungen auf die Qualität des Produkts - insbesondere, wenn das System aus Materialien auf Polymerbasis hergestellt ist - müssen bewertet werden. Für jeden Bestandteil muss eine Bewertung durchgeführt werden, um die Daten des Profils der extrahierbaren Stoffe zu evaluieren. Bei Bestandteilen, die als hochgradig durch auslaugbare Stoffe gefährdet anzusehen sind, einschließlich solcher, die verarbeitete Materialien absorbieren können, oder solcher, die eine längere Kontaktzeit mit dem Material haben, muss eine Bewertung von Studien über die Profile der auslaugbaren Stoffe, auch in Bezug auf Sicherheitsbedenken, in Betracht gezogen werden. Wenn simulierte Verarbeitungsbedingungen angewandt werden, müssen diese die tatsächlichen Verarbeitungsbedingungen genau widerspiegeln und wissenschaftlich begründet sein.

VII.9.7. Einwegsysteme müssen so konzipiert sein, dass sie während der gesamten Verarbeitung unter den vorgesehenen Betriebsbedingungen unversehrt bleiben. Die strukturelle Unversehrtheit der Einwegbestandteile muss überprüft werden, wenn diese während der routinemäßigen Verarbeitung oder des Transports extremen Bedingungen (z.B. Gefrieren und Auftauen) ausgesetzt sein können, einschließlich einer Überprüfung, ob die inhärent sterilen Verbindungsvorrichtungen (sowohl heißversiegelt als auch mechanisch versiegelt) unter diesen Bedingungen voll funktionstüchtig bleiben.

VII.9.8. Für Einwegsysteme müssen Akzeptanzkriterien festgelegt und angewandt werden, die den Risiken oder der Kritikalität der Produkte und ihrer Prozesse angemessen sind. Bei der Entgegennahme muss jedes Teil des Einwegsystems dahin gehend überprüft werden, ob es in Übereinstimmung mit der genehmigten Spezifikation hergestellt, bereitgestellt und geliefert wurde. Eine Sichtprüfung der Außenverpackung (z.B. Aussehen des Umkartons, der Produktbeutel) und des Etikettendrucks und eine Überprüfung der beigefügten Dokumente (z.B. Konformitätsbescheinigung und Nachweis der Sterilisation) müssen vor der Verwendung durchgeführt und dokumentiert werden.

VII.9.9. Kritische manuelle Handhabungsvorgänge von Einwegsystemen, wie z.B. die Montage und das Anschließen, müssen angemessenen Kontrollen unterliegen und während der Simulation des aseptischen Prozesses überprüft werden.


weiter .

umwelt-online - Demo-Version


(Stand: 29.04.2026)

Alle vollständigen Texte in der aktuellen Fassung im Jahresabonnement
Nutzungsgebühr: ab 105.- € netto (Grundlizenz)

(derzeit ca. 7200 Titel s.Übersicht - keine Unterteilung in Fachbereiche)

Preise & Bestellung

Die Zugangskennung wird kurzfristig übermittelt

? Fragen ?
Abonnentenzugang/Volltextversion